Propriétés neuroprotectrices de peptides dérivés de la protéine X du Bornavirus – X-protect

Le blocage de l'apoptose cellulaire est une stratégie souvent utilisée par les virus pour limiter les dommages à la cellule infectée. Pour les virus neurotropes, c'est une condition essentielle à la persistance, du fait de la capacité de renouvellement limitée des cellules du cerveau, notamment des neurones. Pour atteindre cet objectif, certains virus expriment une protéine dont une des fonctions est de limiter la mort cellulaire. Ceci a conduit à émettre l’hypothèse que ces protéines pourraient de fait avoir des propriétés neuroprotectives.
L’objectif central de ce projet est de tester si des polypeptides dérivés de la protéine X du Bornavirus (ou BDV) pourraient être utilisés pour favoriser la survie neuronale et pour protéger contre la neurodégénérescence. Nos résultats récents démontrent en effet de façon claire que la protéine X entière du BDV possède des propriétés neuroprotectives in vitro, en agissant au niveau de la mitochondrie. Cette protection a également été observée plus récemment in vivo, dans le modèle murin de maladie de Parkinson induit par intoxication avec le MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-HCl), une neurotoxine dopaminergique et un poison mitochondrial. De façon intéressante, les données expérimentales suggèrent que la mort préférentielle des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée chez les patients souffrant de maladie de Parkinson serait liée à des dysfonctionnements mitochondriaux, localisés notamment au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire. Dernièrement, nous avons identifié un partenaire cellulaire de la protéine X. Nous avons également produit des peptides chevauchants couvrant toute la séquence de la X. Parmi ceux-ci, un peptide semble posséder les mêmes caractéristiques neuroprotectrices que la protéine X entière, du moins in vitro.
Ce projet s’appuiera sur ces résultats récents encourageants et vise à valider formellement la preuve de concept du pouvoir neuroprotecteur de peptides dérivés de la protéine X in vivo. Plus concrètement, nous proposons :
1) De tester le pouvoir neuroprotecteur du peptide dérivé de la X récemment identifié dans le modèle murin de Parkinson induit par le MPTP, après administration du peptide par voie intracérébrale ainsi qu'à différents stades du processus neurodégénératif.
2) D'évaluer si cette protection contre la neurodégénérescence peut également être observée lorsque ce peptide est administré par voie systémique (intraveineuse ou intrapéritonéale).
3) Sur la base de nos résultats récents, de mieux définir la séquence minimale du peptide dérivé de la X responsable de cet effet protecteur et d'élaborer des versions optimisées de ce peptide.
Les conditions matérielles et technologiques requises pour le développement de ce projet sont déjà en place et elles bénéficient grandement de la complémentarité des deux équipes scientifiques participantes. L’objectif final est de déposer un brevet concernant les propriétés neuroprotectives des meilleurs peptides, ainsi que d’étendre la validation de leur potentiel thérapeutique sur d’autres modèles animaux de maladies neurodégénératives.