Blanc SVSE 8 - Blanc - SVSE 8 - Biochimie, biologie moléculaire et structurale

Synthèse et évaluation cellulaire de ligands spécifiques de G-quadruplexes dérivés de porphyrines et salens – QUARPDIEMS

Synthèse et évaluation cellulaire de ligands spécifiques de G-quadruplexes dérivés de porphyrines et salens

In vitro, les séquences d'acides nucléiques riches en G peuvent adopter une conformation particulière appelée un G-quadruplex. Les principaux objectifs de ce projet sont la conception, la synthèse et la caractérisation biophysique et cellulaire de dérivés de porphyrine et Salen comme ligands de G-quadruplexes sélectifs.

Les quadruplexes, des cibles de choix

Si les structures de G-quadruplex ont bien été bien étudiés in vitro, leurs conditions de formation in vivo restent mal connues. Nous souhaitons atteindre un niveau élevé de spécificité pour des conformations particulières. Une telle discrimination, tandis que hautement souhaitable, semble plus difficile à atteindre : si de nombreux ligands présentent de faibles différences d'affinités pour les différentes structures quadruplex, les molécules vraiment sélectives sont rares.

Dans ce projet, nous prévoyons d'utiliser plusieurs approches pour atteindre la sélectivité. A partir de la reconnaissance de G-quadruplex par les molécules aromatiques empilées sur un G-quartet, nous proposons d'établir des interactions différentielles avec les boucles reliant les G-quartets et les sillons. Les motifs de porphyrine et Salen constituent un excellent point d'ancrage pour l'empilement et devraient permettre des interactions spécifiques et donc une grande spécificité.

Plusieurs dérivés ont déjà été synthétisés et sont en cours d'analyse

Nous espérons définir de nouvelles règles de reconnaissance sélective

Des séquences d'acides nucléiques riches en guanines peuvent adopter des conformations particulières appelées G-quadruplexes ou G4. Si ces structures polymorphes sont bien documentées in vitro, leur pertinence biologique a été longtemps discutée. Récemment, des articles publiés dans de prestigieuses revues (Science, Cell, Nature Chem. Biol., Embo J., PLoS Genetics, Molecular Cell...) ont démontré leur implication dans des processus clés, comme l'instabilité génétique ou la régulation transcriptionnelle. Depuis une quinzaine d'années, différentes équipes ont identifié de petites molécules capables de se lier sélectivement aux G-quadruplexes. Ces composés étaient initialement développés comme inhibiteurs indirects de la télomérase, une enzyme clé pour la prolifération tumorale. Si des études cellulaires ont effectivement démontré un impact sur les télomères, de très nombreuses cibles quadruplexes potentielles sont également présentes dans le génome - on en dénombre plus de 370000. La déconvolution des effets biologiques de ligands de G4 est donc complexe. Si l'on dispose à ce jour de molécules très sélectives pour les G4 en général, il serait préférable d'identifier des composés capables de reconnaître une conformation donnée, évitant ainsi des effets pleiotropiques ou "off targets" et une instabilité génomique générale. Nous nous proposons donc, à partir d'un centre aromatique plan (porphyrine ou salen) de développer des molécules capables d'interagir spécifiquement avec les boucles ou les sillons d'un G-quadruplexe. Ce consortium qui rassemble quatre équipes composées de chimistes, biochimistes, biophysiciens, biologistes moléculaires et cellulaires a pour objectifs de synthétiser, de caractériser de tels ligands et d'analyser leurs effets cellulaires.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Louis MERGNY (ARN: regulations naturelle et artificielle) – jean-louis.mergny@inserm.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

DCM Département de Chimie Moléculaire
LCC Laboratoire de Chimie de Coordination
IPBS Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale
ARNA ARN: regulations naturelle et artificielle

Aide de l'ANR 500 000 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2012 - 36 Mois

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