Blanc SVSE 3 - Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie

Rôle des gènes syncytines –d’origine rétrovirale- dans la formation du syncytiotrophoblaste placentaire et la tolérance materno-fœtale – RETRO-PLACENTA

Des gènes d’origine virale –les syncytines- impliqués dans la formation du placenta chez les mammifères

Des gènes d’origine rétrovirale ont été «capturés» au cours de l’évolution et apparaissent jouer un rôle essentiel dans la formation du placenta. Il semble même que c'est grâce à la capture fondatrice de tels gènes que les mammifères placentaires aient pu émerger, en permettant à l’embryon d’être «toléré» par le système immunitaire de la mère, et ainsi de passer d’animaux qui pondent des œufs (ovipares) pour lesquels l’embryon se développe à «l’extérieur», à des animaux vivipares placentaires.

Identification et rôle des gènes « syncytines » dans la placentation, dans un contexte normal et pathologique

Les objectifs sont de caractériser le rôle des syncytines dans le développement placentaire, à la fois en termes évolutifs (les syncytines sont-elles à l’origine de la transition animaux ovipares-animaux vivipares placentaires) et en termes « somatiques » (le placenta comme organe transitoire nécessaire à la croissance in utero de l’embryon). La question du rôle de la fonction immunosuppressive de ces gènes d’origine rétrovirale dans la tolérance materno-fœtale est tout particulièrement posée. Enfin l’impact de potentielles mutations des gènes syncytines dans certaines pathologies (prééclampsie, retard de croissance intra-utérine, choriocarcinomes) sera étudié, avec la perspective à terme de développer des thérapies ciblées sur ces gènes.

Nous avons généré des souris génétiquement modifiées chez lesquelles les gènes « syncytines » peuvent être sélectivement inactivés. L’impact de ces inactivations sur la capacité des souris à produire une descendance, et les anomalies placentaires associées sont étudiées au niveau des tissus et cellules. La généralité de la présence de syncytines est par ailleurs analysée par la recherche et l’étude de ces gènes dans les branches majeures de mammifères, ainsi que chez certains vertébrés non-mammifères qui ont acquis de manière inattendue un placenta (le lézard Mabuya).

Les premiers résultats obtenus font apparaître que des « syncytines » peuvent être identifiées dans toutes les espèces de mammifères placentaires que nous étudions. Ce qui renforce les données obtenues sur les souris génétiquement modifiées dans lesquelles ces gènes ont été inactivés, qui avaient permis de dépontrer le rôle « nécessaire » des syncytines chez la souris.
Par ailleurs des souris dans lesquelles les gènes syncytines ont été non pas éliminés mais seulement inactivés pour leur fonction immunosuppressive ont maintenant été établies, dans un contexte génétique permettant de tester leur rôle dans la tolérance materno-fœtale. Les premiers résultats devraient pourvoir être obtenus dans l’année en cours.
Enfin, une série d’expériences a été engagée pour tester la possible contribution « colatérale » des syncytines dans la formation –par fusion- de la fibre musculaire, à l’aide une fois encore des souris génétiquement modifiées générées dans le laboratoire.

Le programme de recherche a pour perspective de comprendre le rôle de gènes « nouveaux » encore mal caractérisés, dans la physiologie et la physiopathologie de la placentation. Ces gènes sont présents bien entendu chez l’homme, mais aussi chez les mammifères placentaires, dont certains –comme la souris- peuvent être considérés comme des systèmes modèles pour ces études et la recherche de possibles thérapies ciblées sur ces gènes.

Deux publications dans la première année (2013) du projet, dans des journaux à fort impact (PNAS, PloS Genet), et plusieurs manuscrits en préparation. Participation de deux membres de l’équipe à 3 congrès internationaux comme conférenciers invités sur ces sujets en 2013.


Articles
- Cornelis G, Heidmann O, Degrelle SA, Vernochet C, Lavialle C, Letzelter C, Bernard-Stoecklin S, Hassanin H, Mulot B, Guillomot M, Hue I, Heidmann T* and Dupressoir A*. (2013) Captured retroviral envelope syncytin gene associated with the unique placental structure of higher ruminants. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (*co- authors) Feb 26;110(9):E828-37

- Esnault C, Cornelis G, Heidmann O and Heidmann T. (2013). Differential Evolutionary Fate of an Ancestral Primate Endogenous Retrovirus Envelope Gene, the EnvV “Syncytin”, Captured for a Function in Placentation. PloS Genetics, 9:e1003400.

Revues
- Dewannieux M, Heidmann T.(2013) Endogenous retroviruses: acquisition, amplification and taming of genome invaders. Curr Opin Virol. S1879-6257(13)00141-7.

- Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, Esnault C, Heidmann O, Vernochet C, Heidmann T. (2013). Paleovirology of 'syncytins', retroviral env genes exapted for a role in placentation. Phil.Trans R Soc 368 : 20120507.

Le placenta est une structure d’origine embryonnaire qui assure les échanges métaboliques entre la mère et le fœtus et la tolérance du fœtus par le système immunitaire maternel. Le placenta est un organe invasif qui va s'ancrer dans la paroi utérine maternelle lors de l'implantation. C’est ainsi que chez l'homme et la souris, une population particulière de cellules placentaires, les trophoblastes, migre vers les vaisseaux sanguins maternels et détruisent la paroi de ces vaisseaux, aboutissant à la formation de lacunes sanguines au contact direct du placenta. Les trophoblastes vont ensuite se différencier et fusionner entre eux, formant des cellules géantes multinucléées, les syncytiotrophoblastes. Ceux-ci sont au contact direct du sang maternel et constituent la principale interface entre la mère et le fœtus. Bien que ces cellules, d'origine fœtale, expriment des antigènes paternels, le placenta et le fœtus sont tolérés pendant toute la durée de la gestation.
De manière tout à fait inattendue, il a été montré que des gènes d’origine rétrovirale, les «syncytines », sont impliqués dans la formation du syncytiotrophoblaste. Ces gènes correspondent à des glycoprotéines d'enveloppe de rétrovirus infectieux, qui ont été capturées et conservées sur plus de 25 millions d’années d'évolution des primates dans le cas de l’homme. Quatre autres syncytines, les syncytin-A et –B chez la souris, la syncytin-Ory1 chez le lapin et la syncytin-Car1 chez les carnivores, ont également été identifiées dans le laboratoire, prouvant que la co-optation de gènes rétroviraux n’est pas restreinte à la branche primate. La glycoprotéine d'enveloppe d’un rétrovirus infectieux possède deux activités : une activité "fusiogène", permettant la fusion entre la membrane virale et la membrane cellulaire et ainsi l'entrée du virus dans la cellule infectée, et une activité "immunosuppressive", qui permet au rétrovirus d'inhiber le système immunitaire de l'hôte infecté, facilitant sa propagation. Il a pu être montré que les syncytines sont nécessaires à la formation des syncytiotrophoblastes in vivo, puisque des souris knock-out pour ces gènes présentent un défaut de syncytialisation, aboutissant à un retard de croissance et à la mort de l'embryon in utero. Une hypothèse légitime est que la propriété immunosuppressive des syncytines, héritée des enveloppes rétrovirales, participe à la tolérance materno-fœtale.
Les objectifs du programme sont multiples et portent à la fois sur l’élucidation des propriétés et mécanismes d’action des syncytines dans la placentation, et sur l’impact de mutations/dysfonctionnements de ces gènes dans la physiopathologie de la grossesse (pré-éclampsie, retard de croissance intra-utérine) et le développement de certaines tumeurs gynécologiques (choriocarcinomes). Les études seront menées à la fois sur des modèles animaux, incluant un large panel de mammifères placentaires et en particulier la souris utilisée pour la possibilité de générer dans cette espèce des mutants knock-in pour les gènes syncytines, et chez l’homme. L’hypothèse de travail, étayée par toute une série de travaux développés en particulier dans le laboratoire, est que le passage au cours de l’évolution entre animaux ovipares et vivipares est lié à la capture de gènes d’enveloppe de rétrovirus, qui ont fourni à l’hôte leur double capacité d’immunosuppression et de fusion. Cette hypothèse sera testée par la recherche systématique de syncytines chez les animaux à placenta (mammifères euthériens, marsupiaux, certains lézards), et par l’analyse de souris génétiquement modifiées ayant perdu spécifiquement la fonction immunosuppressive de leurs syncytines. L’analyse de l’impact de mutations des gènes syncytines sera réalisée sur ce même modèle, ainsi que chez l’homme via un séquençage systématique. A terme, de nouvelles approches thérapeutiques pourraient être développées prenant en compte les altérations identifiées dans ces gènes.

Coordinateur du projet

Monsieur Thierry Heidmann (Unité "Rétrovirus endogènes et eléments rétroides des eucaryotes supérieurs", UMR 8122, Institut Gustave Roussy) – heidmann@igr.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR 8122 CNRS Unité "Rétrovirus endogènes et eléments rétroides des eucaryotes supérieurs", UMR 8122, Institut Gustave Roussy

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2012 - 36 Mois

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