Mecanismes d’action des probiotiques recombinants pour l’Elafine: Leur utilisation possible pour traiter les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin? – ELAPROB-IBD

Le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin représente un défi majeur pour la recherche médicale. Ces maladies ont une incidence croissante dans les pays développes, Les thérapies actuelles pour ces maladies présentent des effets secondaires sévères et un nombre important de patients sont résistants a toute forme de traitement. Pour ces raisons, un effort intensif de recherche dans le domaine des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin a pour but d'étudier les médiateurs responsables de la maladie et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.
En utilisant des modèles pre-cliniques, nous avons identifie des propriétés anti-inflammatoires jusqu'àlors inconnues pour l'Elafine, une protéine naturellement synthétisées par les cellules de l'intestin et qui est capable d'inhiber l'activité proteasique. Nous avons clone le gene humain de l'Elafine et nous l'avons exprime dans une bactérie de l'alimentation: Lactococcus lactés, connue pour ses propriétés protectrices (probiotiques). L'administration de ce probiotique recombinant pour une protéine humaine aux propriétés anti-inflammatoires: l'Elafine, a pour effet de fortement protéger des souris contre le développement d'une réaction inflammatoire, dans un modèle de colite. Toutefois, les modèles animaux sont loin de la pathologie humaine et sont souvent très peu prédictifs de l'efficacité de traitements dans les maladies humaines. De plus, on ignore toujours par quelles propriétés et sur quels types cellulaires, l'Elafine pourrait exercer ses propriétés anti-inflammatoires.
L'objectif general de ce projet est donc de déterminer les mécanismes par lesquels les probiotiques recombinants pour l'Elafine protègent contre des atteintes inflammatoires, et ce, dans un contexte le plus proche possible des pathologies humaines.
Nous étudierons les effets de probiotiques recombinants pour l'Elafine et ce certains mutants a qui l'on aura fait perdre des propriétés d'inhibition de protase ou des propriétés anti-microbiennes, sur 3 types cellulaires différents et tous impliques dans la réponse inflammatoire digestive:
1/ Les cellules epitheliales
2/ Les cellules immunes de la muqueuse et en particulier les cellules dendritiques
3/ Le microbiote intestinal
Pour toutes ces cibles, nous déterminerons si les effets de l'Elafine recombinee dans le probiotique L. lactés sont dus a ses propriétés d'inhibition de l'activité anti-protease ou a d;autres propriétés. Cette approche apportera des réponses nécessaires et définitives sur le mécanisme d'action de l'Elafine dans un contexte inflammatoire dans l'intestin et sur ses possibilités d'être employée dans une approche thérapeutique.