Origines cellulaires des déficits métaboliques dans la maladie d'Alzheimer – MetAlz

Ce projet a pour objectif d'élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables des altérations métaboliques précoces de la MA, qui, pour des raisons essentiellement techniques, n'ont pas pu être abordés sur des études multi-échelles. Afin de lever ces verrous nous avons proposé de réaliser une approche expérimentale descendante. En nous appuyant sur un modèle murin approprié de la MA, nous identifions à large échelle, grâce à de l'imagerie métabolique 3D in vivo, les régions cérébrales les plus vulnérables. L'imagerie ex vivo réalisée pour la première fois à une haute résolution spatiotemporelle dans ces mêmes régions, sur différents types cellulaires pertinents, nous permet quant à elle de décrypter les mécanismes cellulaires sous-tendant les déficits métaboliques de la MA. En complétant nos travaux par une étude des modifications moléculaires de ces types cellulaires, nous pensons que cette combinaison d'approches contribuera largement à une meilleure compréhension des processus physiopathologiques de la MA qui à terme, pourrait fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour ralentir, ou même stopper la progression de la maladie.

L'anatomopathologie est plus marquée et plus précoce chez les souris femelles 3xTG-AD que chez les mâles. La pathologie amyloîde précède la pathologie Tau. Chez ces souris, le subiculum est l'une des premières structures cérébrales à développer des plaques amyloïdes et des déficits métaboliques. Cette région est maintenant reconnue comme étant l’une des première affectée chez les patients atteints de la MA. Les astrocytes du subiculum de souris 3xTG-AD présentent des altérations très précoces (~14 jours) d'expression de gènes clés de la navette lactate qui assure l'apport énergétique aux neurones. A un stade précoce plus tardif (~6 mois) l'imagerie du métabolisme des astrocytes révèlent une capacité glycolytique amoindrie. A un stade très précoce les cellules pyramidales du cortex cérébral ne présentent pas d'altérations phénotypiques notables autres qu'une expression ectopique de Neuropeptide Y.

Outre son rôle primordial dans l'homéostasie du potassium et du glutamate dont l'acculturation excessive est neurotoxique, le glucose astrocytaire est aussi le précurseur de gliotransmetteurs impliqués dans la plasticité synaptique de l'hippocampe. Une altération précoce de la capacité glycolytique des astrocytes est donc susceptible d'entrainer à long terme une neurodégénérescence tardive, et plus précocement des déficits cognitifs. Le lien entre le métabolisme des astrocytes et la production de gliotransmetteurs pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

1) Fernandez et al. (2015). 2) Louessard et al. (2015).
3) Lacroix et al. (2015). Rôles des cellules pyramidales dans le contrôle de l'apport énergétique.
4) Sotelo-Hitschfeld et al. (2015). Mécanismes de libération du lactate astrocytaire.
5) Cauli et al. (2014).
6) Merienne N et al. (2013). Revue sur les vecteurs viraux astrocytaires.
7) Pohlkamp T et al. (2013). 8) Tricoire L et al. (2013). 9) Cabezas C et al. (2013). 10) Battaglia D et al. (2013).
Publications 1, 2, 3, 7, 9 et 10. Caractérisations multiparamétriques du phénotype neuronal basées sur la RT-PCR sur cellule unique.
Publications 5 et 8. Revues sur les interneurones corticaux.

La maladie d'Alzheimer (MA) est le trouble neurodégénératif le plus courant en Europe touchant près de 6 millions d'individus âgés de plus de 65 ans. Avec l'espérance de vie sans cesse croissante de la population européenne, le nombre de patients souffrant de la MA devrait considérablement augmenter au cours des prochaines années. Les nombreux échecs des thérapies symptomatiques sont très certainement imputables au fait que les patients sont généralement traités trop tardivement alors que les dommages sont déjà irréversibles. Dans ce contexte la visualisation d'une diminution de l'activité métabolique cérébrale par Tomographie par Emission de Positons s'est révélée être un indicateur fiable des troubles synaptiques neuronaux précoces qui apparaissent bien avant les pertes neuronales.

En plus d'être un biomarqueur, le métabolisme énergétique cérébral est essentiel aux fonctions neuronales ainsi qu'à l'intégrité du tissu nerveux. Bien que ses altérations précoces dans la MA puissent être à l'origine, ou tout du moins contribuer aux processus neurodégénératifs tardifs, il n'existe toujours pas à l'heure actuelle de modèle permettant d'expliquer ces déficits métaboliques. Une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires des ces processus physiopathologiques s'avère donc essentielle à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la MA.

Ce projet a pour objectif d'élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires des altérations métaboliques précoces de la MA, qui, pour des raisons essentiellement techniques, n'ont pas pu être abordés sur des études multi-échelles. Afin de lever ces verrous nous proposons de réaliser une approche expérimentale descendante. En nous appuyant sur un modèle animal approprié de la MA, nous identifierons a large échelle, par de l'imagerie métabolique 3D in vivo longitudinale, les régions cérébrales les plus vulnérables. L'imagerie ex vivo réalisée pour la première fois à haute résolution spatiale et temporelle dans ces mêmes régions, sur différents types cellulaires pertinents nous permettra quant à elle de décrypter les mécanismes cellulaires sous-tendant les déficits métaboliques de la MA. En complétant nos travaux par une étude des modifications transcriptionnelles de ces types cellulaires, nous pensons que cette combinaison d'approches contribuera largement à une meilleure compréhension des processus physiopathologiques de la MA qui pourrait fournir à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ralentir, stopper ou même inverser la progression de la maladie