Implication des basophiles dans le lupus systémique érythémateux – BASILE

Le lupus systémique érythémateux (SLE) est une maladie multifactorielle affectant différents organes et qui peut être mortelle quand l’atteinte rénale (néphrite lupique) est confirmée. La néphrite lupique est caractérisée par des dépôts glomérulaires de complexes immuns (CIC) contenant des auto-anticorps de type IgM, IgG et IgA qui vont entrainer une inflammation chronique du rein menant à l’insuffisance rénale. Le SLE a été associé à des niveaux élevés d’IgE chez les patients, sans qu’y soient associées des dérives atopiques. Cette corrélation suggère une composante Th2 de la maladie, qui a été complètement ignorée dans l’effort de recherche sur le SLE. Comme beaucoup de maladies inflammatoires chroniques, le SLE ne dispose pas de traitement spécifique ni de moyen diagnostique ou pronostique précoce. Les basophiles sont des cellules immunitaires qui ont été très peu étudiées en raison de leur faible présence dans la circulation (<1% des leucocytes) et de l’absence d’outils facilitant leur étude (souris déficientes, conditions de culture…). Si ces cellules ont clairement été associées aux allergies et jouent un rôle dans la lutte antiparasitaire, elles n’ont jamais encore été associées à la pathogénie de maladies auto-immunes. Nous avons démontré récemment que les basophiles peuvent induire la différentiation Th2 des lymphocytes T CD4. De plus, ces cellules ont été récemment décrites comme capables de présenter l’antigène via le CMH II et d’agir directement sur le compartiment cellulaire B pour stimuler les réponses mémoires humorales. De manière frappante, nos données publiées obtenues dans un modèle murin spontané de SLE (souris Lyn-/-) démontrent que les basophiles contrôlent la production d’auto-anticorps via leurs interactions avec les compartiments cellulaires T et B, et que le développement de la néphrite lupique dépend de l’environnement Th2 initié par les basophiles, les IgE et l’IL-4. Ces résultats ont été confirmés chez les patients lupiques où les basophiles circulants ont un phénotype activé. L’activité de la maladie, et en particulier de la néphrite, est corrélée avec les taux d’auto-anticorps de type IgE capables d’activer les basophiles. Le projet BASILE a deux tâches principales. La première vise à créer des outils indispensables à l’étude de l’implication des basophiles dans les maladies auto-immunes telles que le SLE (souris inductibles permettant l’élimination des basophiles ou une expression protéique basophile-spécifique, anticorps monoclonaux spécifiques de marqueurs d’activation des basophiles, anticorps déplétant anti-basophile, lignées cellulaires de basophiles, cultures primaires de basophiles…). Ces outils permettront d’approfondir les études mécanistiques du rôle du basophile dans les modèles murins spontanés de SLE (souris MRL/lpr, BSXB, Lyn-/-, …). Le deuxième axe du projet BASILE concernera toute la partie clinique et l’application des résultats obtenus chez la souris aux échantillons de patients. Cet axe devrait permettre la validation de l’implication des basophiles et des auto-anticorps de type IgE dans la pathogénie du SLE. Il permettra également d’offrir, dans la continuité de la première tâche, des outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques spécifiques au SLE, outils qui n’existent pas actuellement. Dans cette perspective, le projet BASILE comprendra des essais cliniques et des études de larges cohortes de patients afin de valider les résultats acquis et préliminaires très prometteurs. Le soutien par l’ANR de ce projet permettra à mon équipe d’acquérir rapidement sa vitesse de croisière dans un domaine de recherche très compétitif à fort potentiel mais sous-représenté en France et en Europe. Il permettra la recherche et le développement de solutions diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques inexistantes actuellement pour le lupus systémique érythémateux.