Construction d’un marqueur composite de substitution de la survie à long terme : application à la transplantation rénale – CSM (Composite Surrogate Marker)

L’objectif de notre projet est de proposer une méthodologie cohérente et adéquate à l’évaluation des capacités pronostiques d’un marqueur de substitution composite de la survie à long terme. Ces outils permettront de 1) Optimiser l’allocation des greffons disponibles pour minimiser les retours en dialyse et la mortalité des receveurs. 2) Offrir aux cliniciens un outil fiable pour l’adaptation de la prise en charge (stratégie médicamenteuse, fréquence de la surveillance, etc.). 3) Proposer un marqueur de substitution à la survie à long terme pour réduire la durée, les coûts et les risques des études cliniques.

Nous pensons que la construction d’un outil de substitution de la survie à long terme du greffon et/ou du patient passe avant tout par des développements méthodologiques et statistiques novateurs. Les résultats préliminaires sont encourageants et montrent que les approches multi-états correspondent mieux à la réalité clinique de l’évolution du patient en proposant une évolution progressive et en distinguant le décès du retour en dialyse comme deux échecs non-comparables. Le modèle multi-états prendra en considération quatre états de santé : patient greffé sans épisode de rejet aigu, greffé avec au moins un épisode de rejet aigu, retourné en dialyse et décédé avec un greffon encore fonctionnel. Le principe est de proposer des variables composites prédictives de chaque transition en réunissant le plus de variables spécifiquement pertinentes pour une partie de l’évolution du patient. Les transitions seront modélisées selon une approche paramétrique semi-Markovienne et les variables seront synthétisées par des réseaux de neurones, qui permettent d'intégrer de manière flexible les nombreuses variables explicatives disponibles. Les réseaux de neurones sont très peu utilisés en médecine, alors que leur application est en plein essor dans de nombreuses disciplines, ce qui renforce le caractère novateur de ce projet. Le modèle multi états sera construit pour prendre en compte tout l’historique de l’évolution du patient dans la prédiction de l’évolution qui suit. La survie relative sera aussi intégrée dans l’estimation des transitions vers le décès avec un greffon fonctionnel (prise en compte de la mortalité de la population générale).

L’ensemble des variables socio-démographiques et cliniques est issu de DIVAT, cohorte initiée en 1990. Cette base de données est la seule en Europe qui intègre une réelle politique de gestion de la qualité. Pour augmenter la richesse des données disponibles, et le pouvoir pronostic de notre score, il apparaît incontournable d'inclure les biomarqueurs émergeants (via la biocollection attenante à DIVAT) qui ne sont pas a priori pas validés sur de grandes cohortes prospectives de patients.

Pour résumer, ce projet est divisé en 3 axes : 1) Construire une base de données cliniques et biologiques riche, 2) Développer de nouvelles méthodes statistiques plus adaptées à l’intégration de ces nombreuses sources d’information, situées à des échelles différentes et dont l’erreur dans l’estimation est minimale, 3) Intégrer l’ensemble de ces développements pour proposer un outil informatique d’aide à la décision.

L’atout de notre projet, au regard des travaux contemporains dans ce domaine, est l’expertise méthodologique et statistique proposée au sein d'un projet multidisciplinaire