Polymères PEGylants et biodégradables : application à la synthèse de nanoparticules et de bioconjugués – BioPolyPEG

Pour satisfaire les objectifs de ce projet, l’idée est de combiner avantageusement la polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxides (NMP) avec la possibilité de copolymériser, via un mécanisme d’ouverture de cycle radicalaire (rROP), des monomères de type acétal de cétène cyclique (CKA), qui sont des précurseurs de fonctions biodégradables. Dans ce cas, la rROP présente à la fois les avantages de la polymérisation par ouverture de cycle et de la polymérisation radicalaire, et permet donc de synthétiser par voie radicalaire des polymères biodégradables comprenant des fonctions ester au sein du squelette polymère. La NMP a été choisie pour ses nombreux atouts tels que sa capacité à contrôler aisément la polymérisation de nombreux monomères, sa non-toxicité et sa flexibilité vis-à-vis de l’insertion de groupes fonctionnels. Nous proposons tout d’abord d’étudier l’influence de la nature du CKA sur la capacité à synthétiser des matériaux polymères bien contrôlés et dégradables. Pour ce faire, trois CKA différents ont été synthétisés et utilisés (BMDO, MDO et MPDL). Par copolymérisation des monomères CKA avec des macromonomères à base PEG (acrylate ou methacrylate), l’idée était de concevoir de nouveaux polymères PEGylants, biodégradables et non-cytotoxiques pouvant être utilisés pour la synthèse de nanoparticules de copolymères amphiphiles et de composés bioconjugués.

Une librairie de copolymères à base de PEG a été synthétisée par copolymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes, présentant des unités monomère biodégradables de différentes natures. Ces copolymères sont bien définis et de masses molaires contrôlées. Des taux d’incorporation élevés et ajustables en unités dégradables ont été obtenus donnant lieu une diminution de l’ordre de 20-90% de la masse molaire du matériau après hydrolyse. Des tests de cytotoxicité et des études de morphologies cellulaires ont montré l’absence de cytotoxicité, ce qui laisse entrevoir de l’innocuité de ces nouveaux matériaux. Des nanoparticules et des composés bioconjugués de type polymère-protéine ont également été obtenus.

Ce projet a permis de préparer par une méthode simple et respectueuse de l’environnement, de nouveaux matériaux biodégradables en tant que briques élémentaires pour la construction de biomatériaux tels que des nanoparticules pour la délivrance de principes actifs ou bien des composés bioconjugués de type polymère-protéine thérapeutique. Les applications sont donc potentiellement nombreuses, notamment en nanomédecine. Par ailleurs, cette stratégie pourrait s’appliquer aux polymères vinyliques plus conventionnels, ce qui aurait d’importantes répercussions concernant la valorisation/retraitement des produits plastiques. Au final, ce projet s’inscrit non seulement dans un contexte biomédical mais prend également tout son sens dans un contexte également très important, celui du développement durable.

La majeure partie des résultats obtenus au cours de ce projet a été publiée dans les meilleurs journaux internationaux dans le domaine des polymères (Polym. Chem. 2013, 4, 4776, Biomacromolecules 2013, 14, 3769, Polym. Chem. 2014, 5, 1529, Macromol. Rapid Commun. 2014, 35, 484) ainsi que 3 publications soumises (Nature Chem. (proposition de revue acceptée, Polym. Chem. et Chem. Commun.). Par ailleurs, les résultats obtenus ont été disséminés non seulement au travers des publications scientifiques de premier plan, mais également lors de communications orales et par affiche au cours de congrès internationaux à fortes renommées (ACS Meeting, EPF, etc.).

Dans le domaine des biomatériaux, les polymères synthétiques biodégradables se trouvent principalement limités à deux catégories que sont les polyesters (polycaprolactones, polylactides, polyglycolides et leurs copolymères) et les poly(cyanoacrylate d’alkyle). Bien qu’ils représentent des biomatériaux de grande importance, de nombreux inconvénients et limitations viennent entacher la synthèse de polymères complexes et fonctionnalisés. Dans cet esprit, l’objectif de ce projet est d’élargir la gamme actuellement limitée de polymères synthétiques biodégradables à visée biomédicale, au moyen de la polymérisation radicalaire contrôlée/vivante. L’idée est de combiner avantageusement la polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxides (NMP) avec la possibilité de copolymériser, via un mécanisme de polymérisation radicalaire par ouverture de cycle (rROP), des monomères de type acétal de cétène cyclique (CKA), qui sont des précurseurs de fonctions biodégradables. Dans ce cas, la rROP présente à la fois les avantages de la polymérisation par ouverture de cycle et de la polymérisation radicalaire, et permet donc de synthétiser par voie radicalaire de polymères biodégradables comprenant des fonctions ester au sein du squelette polymère. La NMP a été choisie pour ses nombreux atouts tels que sa capacité à contrôler aisément la polymérisation de nombreux monomères, sa non-toxicité et sa flexibilité vis-à-vis de l’insertion de groupes fonctionnels. Nous proposons tout d’abord de synthétiser trois familles de monomères CKA : (i) hydrophobe, (ii) hydrophile et (iii) hydrophile + fonctionnalisable, capables de polymériser uniquement par rROP. Par copolymérisation des monomères CKA avec des macromonomères à base PEG (acrylate ou methacrylate), nous allons concevoir de nouveaux polymères PEGylants, biodégradables et non-cytotoxiques. Ces derniers seront utilisés pour la synthèse de nanoparticules de copolymères amphiphiles et de composés bioconjugués (i.e., PEGylation de protéines). Grâce au procédé de polymérisation employé, ces biomatériaux présenteront des structures macromoléculaires bien définies, un caractère biodégradable et des groupements fonctionnels utilisables pour le couplage de biomolécules d’intérêt. Ceci sera appliqué à l’insertion de fonctions azide ou alcène, utilisées lors de réactions de "click chemistry" avec des biomolécules modèles. Ce projet pourrait ouvrir la voie à une nouvelle famille de biopolymères synthétiques biodégradables et fonctionnalisés.