Ciblage de la voie de signalisation Wnt/beta-caténine dans les cancers primitifs du foie – BetaCatHCC

Le cancer primitif du foie, ou carcinome hépatocellulaire (CHC) et l'un des cancers les plus fréquents au monde et la 3ème cause de mortalité par cancer. La plupart des maladies chroniques du foie d'origine virale (Hépatites virales B et C), nutritionnelle, toxique chimique, médicamenteuse, métabolique ou génétique peuvent conduire à une fibrose puis à une cirrhose d'où surviennent 80% des CHC. Quand cela est possible, les seuls traitements curatifs du cancer du foie sont chirurgicaux : exérèse de la tumeur ou transplantation hépatique. Les traitements non-chirurgicaux sont l'alcoolisation de la tumeur, la chimioembolisation, l'irradiation sélective et les biothérapies qui ciblent l'angiogénèse et/ou des voies de signalisation cellulaire. Cependant l'efficacité de ces traitements innovants est encore limitée et le pronostic du CHC reste sombre. L'amélioration de la prise en charge des patients nécessite des nouveaux outils diagnostic et pronostic ciblés sur la détection précoce des premiers stades de développement du CHC, l'évaluation de l'agressivité de la tumeur, de sa vascularisation et de son activité métabolique, l'efficacité et la tolérance des traitements conventionnels et des nouvelles biothérapies, les combinaisons thérapeutiques. Il est donc important de mieux comprendre les altérations génétiques et génomiques aboutissant à des dérèglements des voies de signalisation cellulaire dans les CHC, pour améliorer le dépistage, la prévention et les traitements des patients développant un CHC à partir d'une maladie chronique du foie.
Le projet est centré sur la voie de signalisation cellulaire Wnt/b-caténine qui constitue un système majeur de régulation dans les hépatocytes normaux et transformés, et dont le dysfonctionnement est impliqué dans plus de 30% des cancers primitifs du foie. Les principaux objectifs sont : (i) d'analyser les mécanismes moléculaires impliqués dans l'activation de la voie Wnt/b-caténine ; (ii) d'identifier des biomarqueurs de cette voie susceptibles de mieux caractériser la survenue et la progression des CHC ; (iii) de modéliser la dérégulation de la voie Wnt/b-caténine dans des modèles murins et cellulaires, pour tester des candidats médicaments et des biomarqueurs ciblés sur l'environnement péricellulaire.
Le projet sera conduit par des équipes complémentaires en France (Inserm: Rennes, Paris) et en Corée du Sud (Kribb: Daejon; AMC: Séoul) expertes dans le domaine de la physiopathologie du foie, de la voie de signalisation Wnt/b-caténine et de la génétique des CHC. L'étude s'appuiera sur deux biobanques d'échantillons biologiques de CHC d'origine ethnique et d'étiologie virales différentes : HBV en Corée du Sud, et HCV en France. Il est attendu de mieux caractériser les mécanismes de survenue et de progression des CHC, en particulier le rôle du micro-environnement tumoral sur la voie de signalisation Wnt/b-caténine, et d'identifier des cibles thérapeutiques et des biomarqueurs nouveaux pour contribuer au développement des traitements personnalisés des CHC.