Blanc SVSE 3 - Blanc - SVSE 3 - Microbiologie, immunologie, infectiologie

Régulation de la réponse anti-bactérienne dans les épithélia respiratoires et intestinaux chez l’insecte modèle Drosophila melanogaster – RegImDep

Utilisation de l’insecte modèle drosophile pour étudier les interactions entre les bactéries et les épithélia respiratoires et intestinaux

Nos épithélia sont en contact permanent avec des bactéries. Certaines sont bénéfiques, d’autres néfastes. Le système immunitaire doit préserver les « bonnes » bactéries et éliminer les « mauvaises ». Nous cherchons les mécanismes moléculaires impliqués dans cette reconnaissance et cette réponse différentielle en fonction de la nature de la bactérie.

Découvrir les mécanismes de reconnaissance et de tolérance des cellules épithéliales vis-à-vis des bactéries

Notre tube digestif contient plus de bactéries que notre corps contient de cellules. Ces bactéries qui persistent en nous ont des répercutions essentielles sur de nombreuses fonctions de notre organisme. Cet ensemble bactérien est aujourd’hui considéré comme un organe à <br />part entière. Pour connaître son rôle, les organismes dits modèles sont essentiels. Alors que 500 à 1000 espèces bactériennes cohabitent dans notre intestin, celui de la mouche drosophile n’en héberge qu’une vingtaine ce qui rend les études bien plus simples. Notre objectif est d’utiliser cet organisme relativement simple pour découvrir les molécules et les <br />mécanismes qui permettent d’établir un dialogue entre ces bactéries et le reste de l’animal. Le but à long terme est de voir si les mêmes molécules et mécanismes opèrent chez l’homme et si des anomalies dans ces mécanismes peuvent être à la base de pathologies

Depuis plus d’un siècle la mouche drosophile a permis des avancées scientifiques extraordinaires. Bien qu’elle soit plus simple d’organisation qu’un mammifère tous les grands mécanismes biologiques fondamentaux sont très semblables chez la drosophile et chez l’homme. La drosophile partage 60% de ses gènes avec ceux des êtres humains. Les outils
génétiques développées au cours des années nous permettent de moduler à volonté les gènes impliqués dans les divers processus biologiques. Nous allons mettre la puissance de la génétique à profit pour étudier les interactions entre les bactéries et leurs hôtes eucaryotes .

En cours

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1. Akhouayri I, Turc C, Royet J*, Charroux B* (2011) Toll-8/Tollo Negatively Regulates Antimicrobial Response in the Drosophila Respiratory Epithelium. PLoS Pathog 7(10):e1002319 * co corresponding authors
2. Bosco-Drayon V, Poidevin M, Gomperts-Boneca I, Narbonne-Reveau K, Royet J*, Charroux B*. (2012) Peptidoglycan sensing by PGRP-LE in the Drosophila gut orchestrates balanced immune responses to infectious bacteria and tolerance towards microbiota. Cell Host and Microbe, Aug 16;12(2):153-65, *co-corresponding author
3. Fabre A, Charroux B, Martinez-Vinson C, Roquelaure B, Odul E, Sayar E, Smith H, Colomb V, Andre N, Hugot JP, Goulet O, Lacoste C, Sarles J, Royet J, Levy N, Badens C. (2012) SKIV2L mutations cause syndromic diarrhea, or trichohepatoenteric syndrome. Am J Hum Genet. Apr 6;90(4):689-92. 22.
4 Charroux B, Royet J. (2012). Gut-microbiota interactions in on-mammals: what can we learn from Drosophila? Semin Immunol. Feb;24(1):17-24.

Les animaux vertébrés et invertébrés sont en contact permanent avec un large éventail de micro-organismes qui forment la microflore. Les interactions entre hôtes et microbes se produisent essentiellement au niveau de la peau et des muqueuses. Les réactions immunitaires qui se déroulent sur ces épithelium doivent être capables d’épargner les bactéries bénéfiques tout en éliminant les bactéries pathogènes. Chez les individus génétiquement prédisposés, la prolifération de certains microbes peut perturber l'homéostasie intestinale et provoquer des pathologies intestinales. Pour maintenir une bonne homéostasie intestinale, les bactéries commensales doivent être préservés, les agents pathogènes éliminés et les réponses inflammatoires et la régénération tissulaire étroitement contrôlés. Des dérégulations aiguës ou chroniques de ces processus conduisent à des infections gastro-intestinales, des déséquilibres métaboliques, des maladies inflammatoires de l'intestin et éventuellement des cancers colorectaux. Ces données soulignent la nécessité d'élaborer des programmes de recherche visant à comprendre les mécanismes de l'homéostasie au niveau des muqueuses et plus particulièrement au niveau de l'intestin. L'avancement de la recherche biomédicale s'est depuis toujours fortement appuyé sur l'utilisation d'organismes modèles pour l'étude de maladies humaines. La recherche impliquant des mammifères étant coûteuse, complexe et lourde de préoccupations d'ordre éthique, d'autres modèles animaux doivent être utilisés en complément. Étant donné que la drosophile se nourrit de fruits pourris largement contaminés et peut survivre pendant plus de 2 mois en milieu tropical, il n'est pas surprenant qu'il ait développé un système de défense efficace contre les microbes. Les insectes se défendre contre un large éventail de microbes par des barrières physiques (mucus, membrane péritrophique) et moléculaire (peptides antimicrobiens (AMP), le lysozyme). Principalement grâce à une approche de mutagenèse, les travaux des dix dernières années ont permis de disséquer avec une précision étonnante les mécanismes moléculaires qui soutendent la réponse immunitaire systémique chez cet insecte.Cependant, nos connaissances sur les mécanismes qui contrôlent l'immunité mucosale chez la drosophile restent rudimentaires. L'objectif de ce projet est de réaliser une dissection profonde des processus moléculaires impliqués dans la réponse immunitaire et la tolérance dans les épithéliums respiratoires et intestinaux des larves de drosophiles. Cette étude comprendra la caractérisation de mutants dont nos résultats préliminaires ont clairement montrés qu’ils participent activement à la régulation de la réponse immunitaire de ces épithéliums. L’analyse des phénotypes associés à des mutations dans ces gènes devrait nous informer sur les conséquences associées à une perturbation de l'équilibre entre réaction immunitaire et tolérance immunitaire dans ces épithéliums. Enfin, des connaissances supplémentaires sur ces questions devraient être fournies par la cartographie et la caractérisation moléculaire de nouveaux mutants EMS que nous avons générés dans le laboratoire et dont la capacité à tolérer la microflore bactérienne est affectée. Les travaux précédents ayant montré que la majorité des mécanismes princeps de l'immunité innée sont conservés entre la drosophile et l'homme, nous sommes confiants que la réalisation des expériences proposées dans cette demande de financement permettra de franchir une étape importante dans notre compréhension de l'immunité mucosale non seulement de la drosophile mais également chez les vertébrés.

Coordinateur du projet

Monsieur Julien ROYET (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PROVENCE CORSE) – royet@univmed.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS DR 12 _ IBDML CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE PROVENCE CORSE

Aide de l'ANR 350 000 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2011 - 36 Mois

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