Rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR) dans l'homéostasie énergétique – FXRen

L’obésité, définie comme une « accumulation excessive de graisses » par l’OMS, atteint actuellement des proportions « épidémiques » et constitue un véritable problème de Santé Publique. En France, près de 50% de la population adulte est en surpoids ou obèse. Le défi des prochaines décennies sera de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter l’obésité et ses complications d’ordre métabolique et cardiovasculaire. Une altération du profil d’expression des acides biliaires est l’une des perturbations métaboliques associées à l’obésité et au diabète. Les acides biliaires, pendant longtemps considérés comme des simples détergents des lipides d’origine alimentaire, apparaissent actuellement comme des molécules de signalisation régulant les métabolismes glucidique, lipidique et énergétique, fortement dérégulés chez les patients obèses. Les acides biliaires agissent notamment en se fixant sur le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR). Différentes études ont montré le rôle crucial de FXR hépatique dans le contrôle du métabolisme (Lefebvre P, 2009). Cependant, des études plus récentes ont aussi montré l’importance de FXR dans les tissus périphériques dans ce même contrôle (Cariou B, 2006 ; van Dijk TH, 2009 ; Popescu I, 2010 ; Abdelkarim M, 2010). De plus, certaines de nos données préliminaires suggèrent l’implication de FXR exprimé dans les tissus périphériques et le cerveau dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Le but de ce projet est d’étudier le rôle de FXR dans le contrôle de l’homéostasie énergétique par ses fonctions dans les tissus périphériques (tissu adipeux et intestin) et le système nerveux central. Pour atteindre cet objectif, nous allons nous intéresser aux fonctions de FXR dans le tissu adipeux, l’intestin et le cerveau. 1/ Afin d’étudier le rôle de FXR dans le tissu adipeux, nous allons générer et caractériser des souris déficientes pour FXR spécifiquement dans le tissu adipeux, en condition basale et après un régime riche en graisses. Les gènes cibles de FXR seront identifiés au cours de la différentiation adipocytaire afin de mieux comprendre la régulation moléculaire de la différentiation et des fonctions adipocytaires par ce récepteur. Enfin, les ligands de FXR dans le tissu adipeux seront identifiés par des techniques de FRET et de spectrophotométrie de masse. 2/ Afin d’étudier le rôle de FXR dans l’intestin, les profils d’expression des incrétines et des hormones intestinales seront analysés dans des souris sauvages et déficientes pour FXR, en condition basale et après un régime riche en graisses ou dans un contexte d’obésité induite génétiquement (modèle ob/ob). L’impact de l’activation de FXR sur ces profils d’expression sera étudiée in vivo, chez la souris et ex vivo, sur des biopsies intestinales humaines et porcines. Finalement, les mécanismes moléculaires d’action de FXR et de ses possibles interférences avec des voies de signalisation régulant la production d’incrétines seront étudiés in vitro. 3/ Afin d’étudier le rôle de FXR dans le système nerveux central, l’expression de FXR sera évaluée dans les sous structures cérébrales impliquées dans le contrôle central du métabolisme énergétique. L’impact de la déficience en FXR sur l’expression des neuropeptides et de marqueurs du comportement alimentaires sera ensuite analysé dans ces mêmes sous structures chez des souris sauvages et déficientes pour FXR, en condition basale et après un régime riche en graisses. Finalement, l’invalidation de l’expression de FXR dans ces sous structures cérébrales par une approche lentivirale nous permettra d’étudier le rôle de FXR exprimé dans ces sous-structures dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Les résultats obtenus permettront une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les acides biliaires contrôlent l’homéostasie énergétique en activant FXR et éventuellement le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter l’obésité.