Dialogue entre le signal insuline et le lipidome dans la stéatose – CRISALIS

La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique, dont la principale caractéristique est une accumulation anormale de lipides sous forme de triglycérides (TG) dans le foie, est en augmentation constante dans les pays industrialisés. Cette pathologie fait partie d'un large spectre d'atteintes hépatiques, regroupées sous le terme de NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), qui vont de la simple stéatose, à la stéatose avec inflammation (NASH), à la fibrose, la cirrhose et dans les cas sévères au développement du carcinome hépatocellulaire. Toutes les caractéristiques du syndrome métabolique, obésité, diabète de type 2, hypertension artérielle et/ou hyperlipidémie sont associées aux atteintes hépatiques de type NAFLD/NASH. Ces atteintes hépatiques sont en général asymptomatiques. Cependant malgré la potentielle sévérité de leur évolution, les données concernant l’histoire naturelle et/ou les facteurs de risque associés au développement des atteintes hépatiques de type NAFLD restent limitées. Ainsi, malgré l’existence d’une corrélation entre la stéatose hépatique et la résistance à l’insuline, la relation de causalité entre les deux syndromes n’est pas certaine. L’accumulation de TG précède-t-elle l’état d’insulino-résistance ou en est-elle la conséquence ? Il a été suggéré que l’accumulation intrahépatique de TG pourrait en fait protéger du développement de la résistance à l’insuline et que l’accumulation d’intermédiaires lipidiques tels que les diacylglycerols (DAGs) et/ou les céramides favoriserait quant à elle ce développement. Ceci suggère l’existence probable de différentes fractions d’acides gras dans la cellule hépatique dont la nature pourrait spécifiquement influencer la signalisation insuline. En accord avec cette hypothèse, des données expérimentales obtenues par les membres de notre projet ANR suggèrent que différents types d’acides gras (en fonction de leur en degré de saturation et/ou de longueur de leur chaîne) influencent la nature du stockage des TG, la signalisation insuline et/ou l’inflammation hépatique. En conséquence, les objectifs de notre projet sont d’obtenir une meilleure compréhension de la régulation de la synthèse des acides gras dans le foie et d’étudier son impact sur le profil lipidique (lipidome). Grâce à des outils technologiques élaborés, des modèles de souris génétiquement modifiées, l’utilisation d’approches nutritionnelles et d’analyses lipidomiques, notre projet permettra l’obtention des nouvelles données moléculaires nécessaires à la compréhension des atteintes hépatiques de type NAFLD. Quatre axes de recherche seront réalisés et ceci grâce à la compétence et la synergie de chacun des partenaires impliqués. Nous étudierons: i) le rôle du récepteur nucléaire LXR dans la stéatose induite par la déficience en acides gras essentiels, et la relation vis à vis du métabolisme des oxystérols ; ii) la spécificité du contrôle transcriptionnel de la synthèse d’acides gras par LXR, ChREBP et SREBP-1c; iii) les effets protecteurs des acides gras mono-insaturés (et l’importance de la désaturase SCD1 dans ces mécanismes) sur la signalisation insulinique et/ou l’inflammation ; et enfin iv) la relation entre synthèses d’acides gras et de céramides et plus particulièrement comment la production de céramides influence la signalisation insulinique. La réalisation de notre programme de recherche apportera une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent la synthèse d’acides gras dans le foie et leur signification biologique.