Risque accru de résistance à l’insuline et de diabète suite à des conditions intra-utérines délétères : rôle des microARNs – DiamiRs

La prévalence du diabète de type 2 (DT2) dans le monde a considérablement augmenté au cours des 50 dernières années. Bien que la sédentarité et la malnutrition contribuent à la pandémie, l'environnement intra-utérin est aussi un facteur déterminant dans la physiopathologie de cette maladie. Le DT2 se caractérise par une insulino-résistance couplée à une sécrétion d’insuline insuffisante conduisant à une hyperglycémie chronique. De nombreuses études épidémiologiques ont conduit au concept de programmation fœtale des maladies adultes. En effet, chez l’homme, il existe une corrélation évidente entre un petit poids à la naissance et l’apparition à l’âge adulte de perturbations de l’homéostasie glucidique pouvant conduire au DT2. Ces observations ont été confirmées dans de nombreux modèles animaux et ont permis d’impliquer des modifications épigénétiques. De tels mécanismes permettent une propagation de l’activité des gènes d’une génération de cellules à une autre. Considérant la récente implication des microARNs (miRNAs) dans les processus épigénétiques, nous avons émis l’hypothèse que des conditions intra-utérines délétères peuvent induire des altérations de l’expression des miARNs. Ainsi, le but de notre projet est d’identifier et de caractériser les miARNs différemment exprimés dans le foie et le pancréas des descendants de rattes exposées lors de leur gestation à des conditions conduisant à un risque accru de résistance à l’insuline et de DT2 chez la progéniture.
Notre projet comprend les quatre tâches suivantes. Tout d’abord par séquençage (deep-sequencing) des petits ARNs, nous explorerons chez le rat l’expression différentielle des miARNs dans le foie et le pancréas de fœtus issus de trois modèles de retard de croissance intra-utérin (RCIU) (tâche 1). Ensuite, nous identifierons et validerons les cibles des miARNs d'intérêt prédits par les algorithmes de calcul (tâche 2). Nous nous intéresserons plus particulièrement aux protéines impliquées dans la détermination de la masse des cellules bêta, le métabolisme du glucose et des lipides, la sécrétion et l’action de l’insuline ainsi que dans la machinerie épigénétique. Dans la tâche 3, nous examinerons si l'expression altérée des miARNs sélectionnés persiste jusqu'à l'apparition de la résistance à l’insuline et/ou du DT2. Dans ce cas, nous aborderons la question de la transmission transgénérationnelle. Si le profil altéré des miARNs ne perdure pas, nous déterminerons l’influence de l'environnement diabétique sur l’expression des miARNs. Enfin, nous examinerons le lien de causalité entre les miARNs sélectionnés et l’insulino-résistance/DT2 en infectant des cellules en culture ou des rats avec des adénovirus exprimant les miARNs ou leur antisens (tâche 4).
Nos résultats préliminaires montrent que le profil d’expression des miRNAs est altéré dans le foie et le pancréas de la progéniture RCIU. Une trentaine de ces miRNAs identifiés dans le foie fœtal sont communs à deux modèles RCIU bien établis. Par conséquent, ils pourraient être liés à la prédisposition à l’insulino-résistance et au DT2. Ainsi, notre approche multidimensionnelle allant de l'étude moléculaire de l'ARN à l'étude chez l'animal, et utilisant des technologies de pointe permettra de développer notre projet avec succès. L’ensemble de notre travail donnera lieu à des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes responsables de l’incidence accrue du diabète de type 2 avec l’âge. En conclusion, nous pensons que nos travaux mèneront à de nouvelles stratégies de prévention du diabète et donc contribueront à l’amélioration de la santé publique.