Les récepteurs de la mélatonine dans le développement du diabète de type 2 chez l’homme – MLT2D

La prévalence du diabète de type 2 (DT2) dans les pays industrialisés a connu une augmentation dramatique au cours des dernières décennies. Actuellement, près de 37 millions de personnes souffrent de DT2 en Amérique du Nord et 3 millions en France. Alors qu'à l'origine le DT2 était une affection touchant essentiellement les personnes âgées, on observe aujourd'hui l'apparition précoce du diabète chez les plus jeunes. Cette prévalence accrue du DT2 va de pair avec l'incidence d'autres symptômes d'une affection qu'on a baptisée «syndrome métabolique» et qui inclut des pathologies cardiovasculaires et l'obésité. Le DT2D se caractérise par une insulino-résistance accompagnée d'une hyperglycémie qui, à terme, fait place à l'insulino-déficience. Des études génétiques et biochimiques ont montré qu'une dérégulation au niveau des cellules bêta du pancréas, siège de l'insulino-sécrétion, joue un rôle clé dans le développement du DT2. Ces cellules expriment au moins 20 membres différents de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) - cibles privilégiées des médicaments.
En 2009, plusieurs études d'association pan-génomiques ont révélé une association inattendue entre le gène MTNR1B, qui encode le récepteur MT2 de la mélatonine, une glycémie plasmatique à jeun et le risque de développer un DT2. L'association la plus marquée a été observée pour les SNP rs10830963 communs présents dans l'intron unique du MTNR1B et situés sur un locus non-conservé. Cette observation a soulevé la question des conséquences fonctionnelles de ces SNP. Membre de la superfamille des RCPG, le récepteur MT2 de la mélatonine est la cible de la neurohormone mélatonine. La mélatonine est principalement secrétée par la glande pinéale selon un rythme circadien, le pic de sécrétion intervenant durant la nuit. Sa synthèse est régulée par la lumière et l'horloge circadienne localisée dans le noyau supra-chiasmatique. Notablement, la mélatonine peut également réguler les rythmes circadiens. Plusieurs publications bibliographiques établissent un lien entre la mélatonine et les rythmes circadiens d'une part et l'homéostasie glucidique et les dysfonctionnements métaboliques d'autre part. Plusieurs études montrent que la mélatonine peut avoir un effet direct sur les cellules bêta du pancréas en modulant négativement leur insulino-sécrétion, même si les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas encore éclaircis. Des études récentes suggèrent un rôle régulateur des récepteurs MT2 pancréatiques sur le rythme circadien du pancréas, instaurant un lien potentiel supplémentaire entre la mélatonine et la physiologie du pancréas. Il a été effectivement démontré que le dérèglement des rythmes circadiens centraux et périphériques, y compris dans le pancréas, conduit à des désordres métaboliques, notamment le DT2.
Pour clarifier le lien entre les récepteurs de la mélatonine et le risque de DT2 chez l'homme, nous proposons d'identifier des mutants rares situés dans les régions codantes des gènes du récepteur de la mélatonine et de caractériser les propriétés fonctionnelles des récepteurs correspondants.