Rôle du 5-Fluorouracile dans la modulation des réponses immunitaires anticancéreuses: Mécanismes moléculaires et identification de nouvelles cibles thérapeutiques – RFAT

Utilisation de techniques de biologie cellulaire et moléculaire et de modèles tumoraux précliniques (Bruchard et al, Nature Medicine, 2013).

Nous avons pu démontrer que le 5 Fluorouracile induit la production d'IL-1b par les MDSC via une activation de l'inflammasome NLRP3. Ceci est dû à la perméabilisation des lysosomes par le 5FU et la libération de la cathepsine B qui ensuite active directement NLRP3. La libération de l'IL-1 est à l'origine d'une polarisation Th17 de la réponse immunitaire T CD4 et ainsi d'un rôle délétère de la production de l'IL-17.
Des agents thérapeutiques ciblant l'IL-17 ou l'IL-1 sont capables de renforcer l'effet du 5 fluorouracile in vivo. Ces données viennent d'être publiées dans Nature Medicine en 2013.

Nous allons débuter au Centre Georges François Leclerc à Dijon un essai thérapeutique de phase II associant le 5 fluorouracile et un inhibiteur de l'IL-1 chez des patients porteurs de cancer colique métastatique.

2013
Bruchard M*, Mignot G*, ... , Apetoh L*, Ghiringhelli F*. Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derivedsuppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med. 2013 Jan;19(1):57-64. (*Contributed equally)

2012
Martin F, Apetoh L, Ghiringhelli F. Controversies on the role of Th17 in cancer: a TGF-ß-dependent immunosuppressive activity? Trends Mol Med. 2012 Oct 17. pii: S1471-4914(12)

Hervieu et al. Dacarbazine-Mediated Upregulation of NKG2D Ligands on Tumor Cells Activates NK and CD8 T Cells and Restrains Melanoma Growth. J Invest Dermatol. 2012 Sep 6.

Ladoire et al. FOXP3 expression in cancer cells and anthracyclines efficacy in patients with primary breast cancer treated with adjuvant chemotherapy in the phase III UNICANCER-PACS 01 trial. Ann Oncol. 2012 Oct;23(10):2552-61.

Chalmin F*, Mignot G*, ... , Apetoh L*, Rébé C*, Ghiringhelli F*. Stat3 and Gfi-1 transcription factors control Th17 cell immunosuppressive activity via the regulation of ectonucleotidase expression. Immunity. 2012 Mar 23;36(3):362-73. (*Contributed equally)

2011
Martin F, Apetoh L, Ghiringhelli F. Role of myeloid-derived suppressor cells in tumor immunotherapy. Immunotherapy. 2012 Jan;4(1):43-57.

Pot C*, Apetoh L*, Awasthi A, Kuchroo VK. Induction of regulatory Tr1 cells and inhibition of T(H)17 cells by IL-27. Semin Immunol. 2011 Dec;23(6):438-45.

Apetoh L*, Végran F*, Ladoire S, Ghiringhelli F. Restoration of antitumor immunity through selective inhibition of myeloid derived suppressor cells by anticancer therapies. Curr Mol Med. 2011 Jul 1;11(5):365-72. (*Contributed equally)

Ma et al. Contribution of IL-17-producing gamma delta T cells to the efficacy of anticancer chemotherapy. J Exp Med. 2011 Mar 14;208(3):491-503.

Apetoh L, Locher C, Ghiringhelli F, Kroemer G, Zitvogel L. Harnessing dendritic cells in cancer. Semin Immunol. 2011 Feb;23(1):42-9. Review.

Depuis plus de 40 ans, le traitement des pathologies cancéreuses, aujourd’hui devenues première cause de mortalité en France, s’appuie sur quatre modalités, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Le mécanisme d’action supposé de la plupart de ces traitements résulte d’une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Cependant, la mise en évidence récente de mécanismes d’immunosuppression liés au développement des tumeurs et du rôle du système immunitaire dans l’immunosurveillance antitumorale amène à reconsidérer l’idée que le cancer n’est qu’une maladie de tissus ou d’organes, pour le concevoir également comme une maladie de l’hôte. Par conséquent, afin d’atteindre une efficacité thérapeutique maximale chez les patients atteints de cancer, il est essentiel de lutter contre l'immunosuppression de l’hôte induite par la tumeur afin de déclencher une réponse immunitaire anticancéreuse qui parvienne à éliminer les cellules tumorales résiduelles. Nous avons récemment démontré que le 5-Fluorouracile (5-FU), un analogue de pyrimidine principalement employé dans le traitement du cancer du sein et du colon, a une remarquable et sélective capacité à éliminer les cellules myéloïdes suppressives (Myeloid derived suppressor cells “MDSC”) in vivo. L'élimination des MDSC par le 5-FU a par ailleurs significativement amélioré son effet thérapeutique. Cependant, nos données préliminaires actuelles indiquent qu'une autre voie moléculaire activée par la mort des MDSC traitées par le 5-FU limite l'efficacité thérapeutique de cette chimiothérapie et contribue à la croissance tumorale. Nous émettons l’hypothèse que le 5-FU déclenche une mort cellulaire inflammatoire, caspase-1-dépendante, des MDSC. Ce mécanisme renforce la polarisation des cellules T CD4 positives intratumorales en cellules secrétant de l’interleukine-17 qui freinent le développement des réponses anticancéreuses. Ainsi, en décryptant les mécanismes moléculaires responsables de l’effet du 5-FU sur les MDSC, ce projet vise finalement à identifier de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient être modulées afin d’obtenir des réponses anticancéreuses optimales.