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Rôle du 5-Fluorouracile dans la modulation des réponses immunitaires anticancéreuses: Mécanismes moléculaires et identification de nouvelles cibles thérapeutiques – RFAT

Rôle du 5-Fluorouracile (5FU) dans la modulation des réponses immunitaires anticancéreuses: Mécanismes moléculaires et identification de nouvelles cibles thérapeutiques

De nombreux arguments expérimentaux montrent que le système immunitaire peut contribuer de manière très importante à l'efficacité anticancéreuse des chimiothérapies. Cependant, l'immunosuppression de l'hôte engendrée par la tumeur limite l'initiation d'une réponse immunitaire anticancéreuse. Notre objectif est d'étudier comment certains agents anticancéreux peuvent lever l'immunosuppression de l'hôte pour déclencher une réponse immunitaire éliminant les cellules anticancéreuses résiduelles.

Hypothèses initiales et objectifs

Le mécanisme d’action supposé de la plupart des traitements anticancéreux résulte d’une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Cependant, la mise en évidence récente de mécanismes d’immunosuppression liés au développement des tumeurs et du rôle du système immunitaire dans l’immunosurveillance antitumorale amène à reconsidérer l’idée que le cancer n’est qu’une maladie de tissus ou d’organes, pour le concevoir également comme une maladie de l’hôte. Par conséquent, afin d’atteindre une efficacité thérapeutique maximale chez les patients atteints de cancer, il est essentiel de lutter contre l'immunosuppression de l’hôte induite par la tumeur afin de déclencher une réponse immunitaire anticancéreuse qui parvienne à éliminer les cellules tumorales résiduelles. Nous avons récemment démontré que le 5-Fluorouracile (5-FU), un analogue de pyrimidine principalement employé dans le traitement du cancer du sein et du colon, a une remarquable et sélective capacité à éliminer les cellules myéloïdes suppressives (Myeloid derived suppressor cells “MDSC”) in vivo. L'élimination des MDSC par le 5-FU a par ailleurs significativement amélioré son effet thérapeutique. Cependant, nos données préliminaires actuelles indiquent qu'une autre voie moléculaire activée par la mort des MDSC traitées par le 5-FU limite l'efficacité thérapeutique de cette chimiothérapie et contribue à la croissance tumorale. Nous émettons l’hypothèse que le 5-FU déclenche une mort cellulaire inflammatoire, caspase-1-depandante, des MDSC. Ce mécanisme renforce la polarisation des cellules T CD4 positives intratumorales en cellules secrétant de l’interleukine-17 qui freinent le développement des réponses anticancéreuses. Ainsi, en décryptant les mécanismes moléculaires responsables de l’effet du 5-FU sur les MDSC, ce projet vise finalement à identifier de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient être modulées afin d’obtenir des réponses anticancéreuses optimales.

Utilisation de techniques de biologie cellulaire et moléculaire et de modèles tumoraux précliniques (Bruchard et al, Nature Medicine, 2013).

Nous avons pu démontrer que le 5 Fluorouracile induit la production d'IL-1b par les MDSC via une activation de l'inflammasome NLRP3. Ceci est dû à la perméabilisation des lysosomes par le 5FU et la libération de la cathepsine B qui ensuite active directement NLRP3. La libération de l'IL-1 est à l'origine d'une polarisation Th17 de la réponse immunitaire T CD4 et ainsi d'un rôle délétère de la production de l'IL-17.
Des agents thérapeutiques ciblant l'IL-17 ou l'IL-1 sont capables de renforcer l'effet du 5 fluorouracile in vivo. Ces données viennent d'être publiées dans Nature Medicine en 2013.

Nous allons débuter au Centre Georges François Leclerc à Dijon un essai thérapeutique de phase II associant le 5 fluorouracile et un inhibiteur de l'IL-1 chez des patients porteurs de cancer colique métastatique.

2013
Bruchard M*, Mignot G*, ... , Apetoh L*, Ghiringhelli F*. Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derivedsuppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth. Nat Med. 2013 Jan;19(1):57-64. (*Contributed equ

Depuis plus de 40 ans, le traitement des pathologies cancéreuses, aujourd’hui devenues première cause de mortalité en France, s’appuie sur quatre modalités, la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. Le mécanisme d’action supposé de la plupart de ces traitements résulte d’une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Cependant, la mise en évidence récente de mécanismes d’immunosuppression liés au développement des tumeurs et du rôle du système immunitaire dans l’immunosurveillance antitumorale amène à reconsidérer l’idée que le cancer n’est qu’une maladie de tissus ou d’organes, pour le concevoir également comme une maladie de l’hôte. Par conséquent, afin d’atteindre une efficacité thérapeutique maximale chez les patients atteints de cancer, il est essentiel de lutter contre l'immunosuppression de l’hôte induite par la tumeur afin de déclencher une réponse immunitaire anticancéreuse qui parvienne à éliminer les cellules tumorales résiduelles. Nous avons récemment démontré que le 5-Fluorouracile (5-FU), un analogue de pyrimidine principalement employé dans le traitement du cancer du sein et du colon, a une remarquable et sélective capacité à éliminer les cellules myéloïdes suppressives (Myeloid derived suppressor cells “MDSC”) in vivo. L'élimination des MDSC par le 5-FU a par ailleurs significativement amélioré son effet thérapeutique. Cependant, nos données préliminaires actuelles indiquent qu'une autre voie moléculaire activée par la mort des MDSC traitées par le 5-FU limite l'efficacité thérapeutique de cette chimiothérapie et contribue à la croissance tumorale. Nous émettons l’hypothèse que le 5-FU déclenche une mort cellulaire inflammatoire, caspase-1-dépendante, des MDSC. Ce mécanisme renforce la polarisation des cellules T CD4 positives intratumorales en cellules secrétant de l’interleukine-17 qui freinent le développement des réponses anticancéreuses. Ainsi, en décryptant les mécanismes moléculaires responsables de l’effet du 5-FU sur les MDSC, ce projet vise finalement à identifier de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient être modulées afin d’obtenir des réponses anticancéreuses optimales.

Coordinateur du projet

Monsieur Lionel APETOH (Centre Georges François Leclerc) – lionel.apetoh@inserm.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRI866 Centre Georges François Leclerc

Aide de l'ANR 683 400 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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