MI2 - Mécanismes Intégrés de l'Inflammation

Athérothrombose et organes lymphoïdes tertiaires adventitiels : physiopathologie et potentiel clinique – ATHLO

ATHerothrombosis and adventitial tertiary Lymphoid Organs : pathophysiology and clinical potential

Atherothrombosis is a chronic inflammatory disease and represents the first cause of death in the world. Recently, we and others have reported the formation of tertiary lymphoid organs (TLOs) in chronically inflamed arteries, notably in the adventitia of atherothrombotic segments. The development of TLOs in the adventitia of atherothrombotic arteries is a major finding since this ectopic lymphoid tissue can sustain the local activation and maturation of pathogenic immune effectors.

Objectifs globaux, verrous scientifiques/techniques

#1: Antigen availability <br />#2: Concentration of immune effectors <br />#3: Regulation of immune effectors <br />#4: Cell trafficking <br />#5: TLOs, bacterial pathogens, and public health consequences <br />#6: Epigenetics of atherothrombosis <br />#7: Predicting plaque complication, a translational challenge

Aim 1: Impact of immune responses elicited in the TLOs


Aim 2: Mechanisms of adventitial TLO genesis


Aim 3: Preclinical imaging of TLOs

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K. Guedj, et al. M1 macrophages act as LTßR-independent lymphoid tissue inducer cells during atherosclerosis-associated lymphoid neogenesis- Soumis à ATVB.

A. Nicoletti, et al. 2013. L19. Lymphoid neogenesis in vascular chronic inflammation. Presse Med.

M. Lochner, et all. 2011. Microbiota-induced tertiary lymphoid tissues aggravate inflammatory disease in the absence of ROR?t and LTi cells. J. Exp. Med., 208:125-134.

L’athérothrombose est une maladie inflammatoire chronique et représente la première cause de mortalité dans le monde malgré de grand progrès thérapeutiques. L’immunobiologie de l’athérothrombose est notre sujet d’étude depuis de nombreuses années.
Plusieurs équipes, dont la notre, ont récemment décrit la formation d’organes lymphoïdes tertiaires (TLOs) dans les artères soumises à une inflammation chronique, et notamment dans l’adventice des artères athérothrombotiques. Il s’agit d’une découverte majeure car au sein de ce tissu lymphoïde ectopique, des effecteurs immunitaires pathogènes s’activent et maturent in situ, des processus que l’on pensait être restreints aux organes lymphoïdes secondaires (SLOs).

Cette découverte offre un nouveau paradigme et soulève de nouvelles questions :

i) Est-ce que les réponses immunitaires générées dans les TLOs adventitiels influencent l’évolution de la maladie ?
Si les effecteurs immunitaires générés dans les TLOs adventitiels sont dirigés contre des éléments de la paroi vasculaire, la néogenèse lymphoïde devrait accélérer la destruction du vaisseau. Cette hypothèse sera testée à l’aide d’approches expérimentales permettant de moduler la formation des TLOs.

ii) Quels sont les mécanismes qui président à la genèse des TLOs adventitiels ?
En nous basant sur nos données dans d’autres conditions inflammatoires, nous formulons l’hypothèse que la formation des TLOs récapitule le programme développemental de l’organogenèse des SLOs. Ceci requiert une interaction entre cellules lymphoïdes “inductrices” et cellules stromales “organisatrices”. Nous identifierons les cellules jouant le rôle de cellules inductrices et organisatrices dans le contexte de l’athérothrombose et nous caractériserons les facteurs initiant le processus.

iii) Quelles sont les applications cliniques de ce nouveau concept ?
Nous sommes actuellement dans l’incapacité de prédire le destin des artères athéroscléreuses. Etant donné que la néogenèse lymphoïde évolue de manière concomitante à la maladie athérothrombotique, nous proposons que la formation des TLOs pourrait constituer un marqueur pronostic. De plus, comprendre comment les TLOs influencent la maladie nous fournira de nouvelles pistes thérapeutiques. Ainsi, nous mettrons au point des techniques d’imagerie moléculaire non invasives et nous testerons des outils interventionnels thérapeutiques dans des modèles précliniques.

Ce projet repose sur une vision intégrée du processus inflammatoire athérothrombotique. La combinaison de l’expertise des deux partenaires portant sur l’ontogenèse des tissus lymphoïdes (G Eberl, Partenaire 2) et sur l’immunopathologie vasculaire (A Nicoletti, Partenaire 1) offre l’opportunité de redessiner le cadre de travail de l’immunobiologie des pathologies athérothrombotiques. De plus, ce projet a des objectifs translationnels avec l’évaluation préclinique de nouvelles options pronostiques et thérapeutiques.

Coordinateur du projet

Monsieur Antonino NICOLETTI (INSERM ADR PARIS V11) – antonino.nicoletti@inserm.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM U698 INSERM ADR PARIS V11
IP INSTITUT PASTEUR

Aide de l'ANR 490 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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