Le déficit somatostatinergique dans le système olfactif : biomarqueur précoce de la maladie d’Alzheimer – SOMADOLF

La somatostatine (SRIF) est un neuropeptide exprimé très largement dans le cerveau où il est impliqué dans de nombreuses fonctions selon sa localisation (neuroendocrinologie pour les systèmes hypothalamiques, fonctions cognitives et sensorielles pour les interneurones télencéphaliques). Les taux de somatostatine dans les interneurones corticaux et hippocampiques sont diminués chez les patients atteints par la maladie d’Alzheimer (AD), en relation avec la gravité de l’atteinte cognitive. Récemment un polymorphisme de nucléotide simple (SNP rs4988514) spécifique des primates et présent dans la partie 3’UTR du gène codant pour la somatostatine (SST) a été associé, dans deux études sur des populations différentes, à un risque plus important de développer la maladie chez les sujets porteurs de l’allèle epsilon 4 du gène de l’ apolipoprotéine E, suggérant que le génotype SST puisse modifier l’expression du peptide et induire des phénotypes intermédiaires liés à l’AD, tels que l’hyperphosphorylation de Tau.
Un déficit olfactif est un des premiers symptômes observés chez les patients AD. Ce déficit est parfois décrit avant les atteintes cognitives, et il est associé à la présence de dégénérescences neurofibrillaires dans les régions olfactives. Comme les déficits cognitifs sont clairement associés à l’étendue de la pathologie Tau dans les structures hippocampiques et corticales, il est probable que le déficit olfactif résulte de la neurodégénérescence précoce dans les structures télencéphaliques qui sous-tendent les processus olfactifs. De manière surprenante, alors que la pathologie Tau est clairement présente dans le bulbe olfactif des patients AD, son implication précise dans le déficit fonctionnel n’a pas véritablement été démontrée jusqu’à présent. Comme la somatostatine a récemment été impliquée dans la modulation des signaux olfactifs, nous faisons l’hypothèse que les interneurones et les récepteurs somatostatinergiques dans le système olfactif sont touchés précocement au cours de la maladie d’Alzheimer et que cette atteinte est liée au déclin des fonctions olfactives.
Des approches transgéniques in vitro seront utilisées pour évaluer l’impact fonctionnel du polymorphisme génique SST lié à l’AD sur l’expression de la somatostatine. Des lignées de souris transgéniques exprimant un élément régulateur minimal du gène hSST seront développées et caractérisées fonctionnellement en ce qui concerne leurs phénotypes olfactifs et cognitifs, afin d’évaluer l’intérêt du SNP en tant que facteur de risque précoce de l’AD. Parallèlement, la vulnérabilité des systèmes SRIF olfactifs aux atteintes du cytosquelette caractéristiques de l’AD sera évaluée sur pièces neuroanatomiques caractérisées cliniquement, du sujet contrôle au patient confirmé, en relation avec le polymorphisme génique SST lié à l’AD. Enfin, un modèle expérimental relevant pour l’AD, la souris ThyTau22, qui développe progressivement une pathologie Tau sera utilisée pour explorer le lien fonctionnel entre les niveaux de SRIF dans le système olfactif, les états d’hyperphosphorylation de Tau et les performances olfactives des animaux, afin de conforter ce nouveau modèle animal reflétant une pathophysiologie Tau et neuropeptidergique analogue à celle observée aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer.