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Rôle du récepteur au shingosine-1 phosphate S1P5 dans la migration des cellules Natural Killer et T CD8 – SPHINKS

Rôle du récepteur au shingosine-1 phosphate S1P5 dans la migration des cellules Natural Killer et T CD8

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Enjeux et objectifs

Notre principal objectif est de comprendre le rôle et le mécanisme d'action de S1P5 (récepteur de sphingosine-1 phosphate 5) dans les lymphocytes cytotoxiques, afin d'évaluer les avantages potentiels du ciblage de S1P5 pour traiter des pathologies médiées par les cellules T CD8 activés.

Nous nous concentrons sur quatre questions / tâches:
1) Comment est-régulé S1P5 dans les lymphocytes (en particulier quels sont les facteurs de transcription induisant l'expression de S1P5)
2) Comment S1P5 signale en comparaison avec S1P1?
3) Comment S1P5 se coordonne-t-il avec les récepteurs de chimiokines et les intégrines?
4) Y at-il un rôle non redondant pour S1P5 dans la migration des cellules T CD8 ?

mécanisme moléculaire de sortie des cellules NK de la moelle osseuse: nos résultats montrent que deux signaux indépendants sont requis pour cette sortie: engagement de S1P5 et désensibilisation de CXCR4
mécanismes moléculaire de l'induction de S1P5 dans les cellules NK . Nos résultats montrent que T-bet induit l'expression de Zfhx1b et qu'un complexe T-bet/Zfhx1B induit probablement S1P5.

Il sera important de comprendre si T-bet et Zfhx1b forment un complexe qui lie le promoteur de S1P5. Par ailleurs, nous envisageons de tester des composés qui inhibent l'activité de S1P5 dans NK et les lymphocytes T CD8 dans des modèles murins de réponses antivirales. Si nous voyons un effet, ces composés pourraient être utilisés en tant que nouveaux immunosuppresseurs.

1. Debien E, et al. S European Journal of Immunology. In press
2. Rouzaire P, M et al Médecine Sciences 2012. 28(4):403-8
3. Mayol K, et al Blood 2011, 118(18):4863-71
4. T Walzer and E Vivier. Trends in Immunology. 2011 32(10):486-92.

Le Sphingosine-1 phosphate (S1P) est un lipide aux effets multiples qui se fixe à ses récepteurs de la famille des G-protein coupled receptors (GPCR) : S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 et S1P5. S1P1 est le récepteur le plus étudié. Il est exprimé de façon très large dans l'organisme. Dans le système immunitaire, il est exprimé à un niveau élevé par les lymphocytes T et B naïfs. Il a été montré que ce récepteur était chimiotactique en réponse au S1P et qu'il permettait la sortie des lymphocytes T et B des organes lymphoïdes centraux et périphériques. Le modèle actuel propose que la concentration de S1P dans le sang et la lymphe serait plus élevée que dans les tissus lymphoïdes, ce qui permettrait donc l'activité de S1P1. Nous avons montré précédemment que S1P5, au contraire de S1P1 était exprimé de façon très restreinte, uniquement dans les cellules Natural Killer (NK) et les oligodendrocytes à l’état basal. S1P5 agit vraisemblablement de façon similaire à S1P1 pour promouvoir la sortie des cellules NK de la moelle osseuse –qui est le site de leur développement- vers le sang. Nos données préliminaires suggèrent que S1P5 est induit pendant la différenciation des lymphocytes T CD8 au moment où l’expression de S1P1 est diminuée, ce qui suggère que S1P5 pourrait remplacer S1P1 dans les LT CD8 effecteurs, pour favoriser leur sortie des ganglions lymphatiques et leur entrée dans les zones enflammées. S1P5 agit cependant de façon probablement différente de S1P1 ainsi que le suggèrent sa partie intracellulaire et son insensibilité à FTY720, un immunosuppresseur analogue de S1P qui provoque l’internalisation de S1P1 et donc la séquestration des LT dans les organes lymphoïdes. Ce projet a pour objectifs : 1) de mesurer précisément l’expression de S1P1 et S1P5 dans les LT CD8 au cours de leur activation à la fois chez l’homme et chez la souris et d’étudier le rôle d’un facteur de transcription dans sa régulation. 2) de comparer l’activité chimiotactique de S1P1 et S1P5, notamment en remplaçant la séquence codant de S1P5 par celle de S1P1 dans un modèle murin et aussi par des tests chimiotactiques in vitro. 3) de comprendre comment l’action de S1P5 est coordonnée avec celle des intégrines et de divers récepteurs de chimiokines dont l’expression est induite de façon concomitante dans les cellules NK. 4) de tester le rôle de S1P5 dans la migration des LT CD8 activés à l’aide de souris S1P5 KO, en utilisant divers modèles d’infections virales systémique (Vaccinia) ou locale (Influenza , infection intranasale). Une attention particulière sera portée à la sortie de ces LT C8 des ganglions où ils ont été activés. L’ensemble de ces tâches devrait permettre une meilleure compréhension de la fonction de S1P5 et aussi évaluer sont intérêt en tant que cible thérapeutique. En effet, sa spécificité d’expression et son rôle potentiel dans la migration des LT CD8 activés en font une cible de choix pour inhiber l’action de LT CD8 pathologiques dans de nombreuses maladies allergiques ou autoimmunes.

Coordinateur du projet

Monsieur Thierry WALZER (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE LYON) – thierry.walzer@inserm.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION DE LYON

Aide de l'ANR 280 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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