Rôles de la dynéine cytoplasmique dans la fonction mitochondriale – DyneMit

La dynéine cytoplasmique (dynéine) est le moteur moléculaire unique permettant aux cargos d’être transportés vers l’extrémité moins des microtubules. La dynéine est cruciale pour de nombreuses fonctions de base de la cellule, comme la mitose, et a été impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives comme la sclérose latérale amyotrophique, et les maladies d’Alzheimer et de Huntington. La dynéine est capable de transporter les mitochondries et des dysfonctionnements de la mitochondrie sont associés à de nombreuses pathologies, y compris les maladies neurodégénératives ou le diabète.

L’étude des fonctions de la dynéine in vivo a été longtemps impossible à cause l’absence de modèles animaux appropriés. La découverte de souris porteuses de mutations sur le gène de la dynéine a apporté de tels modèles. Nous avons récemment observé chez ces souris porteuses de la mutant Cramping des anomalies du striatum ainsi qu’une insulino-résistance. Ce phénotype est associé à une diminution systémique de la respiration mitochondriale. Ainsi, ces travaux créent un lien génétique entre transport axonal, respiration mitochondriale et diabète.

L’objectif général du projet est de déterminer les mécanismes sous jacents à ce lien entre dynéine et mitochondrie. Tout d’abord, nus chercherons à comprendre par quels mécanismes la mutation Cramping de la dynéine provoque un dysfonctionnement mitochondrial. Nos données préliminaires suggèrent que la dégradation des mitochondries, mais pas leur néogénèse, est affectée chez les souris mutées dynéine. Deux mécanismes potentiels seront testés afin de rendre compte du phénotype mitochondrial. Tout d’abord, nous déterminerons si la mutation de la dynéine empêche le transport des mitochondries anormales dans une structure périnucléaire appelée aggrésome. Le transport vers l’aggrésome est dépendant de la dynéine et de deux protéines associées, HDAC6 et parkine. Ensuite, nous étudierons si la mutation dynéine bloque ou ralentit la fusion entre l’autophagosome et le lysosome. Enfin, nous determinerons si la voie de l’aggrésome via HDAC6 et la parkine, contribue au phénotype mitochondrial.

Le second objectif de ce projet est de déterminer si la perte de la dynéine rend compte du dysfonctionnement observé. En effet, si nos données sur les souris Cramping démontrent un lien génétique entre dynéine et fonction mitochondriale, leur intérêt est limité par l’absence de contrôle spatiotemporel des effets de la mutation. Pour résoudre ce problème, nous générerons et caractériserons des lignées de souris KO conditionnelles musculaires et neuronales pour la dynéine.

Pour résumer, ce projet a pour objectif de déterminer les liens existant entre mitochondrie, autophagie et dynéine. Les conséquences se situent à plusieurs niveaux : tout d’abord, les résultats seront importants pour la compréhension de la physiologie de la mitochondrie. De plus, étant donné l’importance de la dynéine dans les maladies neurodégénératives, ces résultats nous améneront à mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies. Enfin, la réalisation de ce projet permettra le développement d’outils cruciaux pour la dissection des fonctions de la dynéine.