Evaluation préclinique d’une nouvelle thérapie peptidique innovante dans le traitement du sepsis – LR17 peptide therapy in sepsis

Le sepsis est un syndrome clinique complexe associant une réaction inflammatoire explosive et des défaillances d’organes. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells – 1) est un récepteur appartenant à la superfamille des immunoglobulines exprimé à la surface des monocytes matures, des polynucléaires et des macrophages. Il apparaît être un acteur immunitaire important, intermédiaire entre la réponse innée et adaptative, en coopération étroite avec les TLRs (Toll-Like Receptors), et est impliqué dans l'amplification du mécanisme infectieux lié à l'apparition du sepsis puis du choc septique. Le rôle de TREM-1 a ainsi été mis en évidence dans un modèle de sepsis murin au cours duquel le blocage de TREM-1 améliorait significativement la survie des animaux.
TLT-1 (TREM Like Transcrit-1) est un récepteur plaquettaire appartenant à la famille des TREMs. Le rôle de TLT-1 dans la survenue et le maintien du sepsis a récemment été mis en évidence : TLT-1 et un peptide dérivé de sa portion extracellulaire, LR17, présentent une activité anti-inflammatoire en agissant comme un inhibiteur spécifique de TREM-1. LR17 inhibe l’activation des neutrophiles induite par un agoniste spécifique de TREM-1 et le LPS. Ce pouvoir inhibiteur se caractérise par une diminution de l’activation des cascades de signalisations intracellulaires, de l’activation du NFkB, de la production de réactifs oxygénés et de cytokines. Ainsi, TLT-1 agit comme un inhibiteur compétitif de TREM-1 en séquestrant son ligand. In vivo, le traitement tant précoce que tardif de souris par LR17 entraine une diminution des cytokines plasmatiques au cours du sepsis, protégeant ainsi les animaux des défaillances d’organes, des anomalies de la coagulation et finalement augmente le taux de survie de 60%.
L’objectif de ce projet est d’optimiser ce peptide LR17 (séquence, longueur,…) et d’achever l’étude préclinique du potentiel thérapeutique de ce peptide au cours du sepsis. Premièrement, nous voulons réduire la taille de LR17 (actuellement 17 acides aminés) et optimiser sa stabilité in vivo en évaluant ses propriétés pharmaco-dynamiques et –cinétiques et ainsi in fine optimiser les doses thérapeutiques. Nous souhaitons également étudier son rôle protecteur dans un modèle de sepsis non murin chez le porc, et notamment son impact sur les défaillances cardiovasculaires observées au cours du sepsis.
Nous avons soumis un brevet en collaboration avec l’Inserm Transfert sur l’utilisation de LR17 dans le traitement du sepsis. Ce projet s’achèvera par la création d’une entreprise de biotechnologies.