Analyse préclinique de l'efficacité thérapeutique d'un composé inhibiteur de la LIM kinase pour le traitement des cancers primaires et métastatiques – LIMINIB

La dissémination métastatique est la cause la plus fréquente de décès des patients cancéreux. De plus, l’apparition de cellules tumorales résistantes limite considérablement l’efficacité des chimiothérapies actuellement en vigueur. Le développement de nouveaux médicaments, actifs sur les cancers résistants et empêchant la formation de métastases est désormais une nécessité incontournable.

Parmi les mécanismes mis en jeu dans l’évolution métastatique, il a été démontré que le niveau d’activité de la cofiline, une protéine régulant directement la dynamique des microfilaments d’actine, est étroitement relié aux phénomènes d’invasion, d’extravasation et de métastases des tumeurs. La LIM Kinase (LIMK) est une enzyme régulant directement l’activité de la cofiline, jouant un rôle central dans la régulation de la dynamique des filaments d’actine et dans la motilité cellulaire. Elle est surexprimée dans les carcinomes invasifs et il a été démontré que c’est une cible thérapeutique pertinente. Bien qu’activement recherchés, aucun inhibiteur utile en thérapie anticancéreuse n’a été décrit à ce jour.

Nous avons identifié et breveté, à l’échelon international, un inhibiteur de la LIMK, actif sur cellules et donc l'action est réversible. Cet inhibiteur, que nous avons baptisé Liminib, non seulement bloque la motilité des cellules en désorganisant le cytosquelette d’actine, mais provoque aussi une stabilisation du réseau microtubulaire, par un mécanisme différent des taxanes. En effet, il n’agit pas directement sur la tubuline, protéine constitutive des microtubules, mais sur une protéine associée. Il est toxique sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses, y compris des lignées résistantes aux chimiothérapies. Ce composé présente donc des propriétés anticancéreuses et antimétastatiques. Les résultats d’une étude préclinique "pilote" sont très encourageants, montrant une bonne efficacité associés à une bonne tolérance. Une étude est en cours, visant à déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques de Liminib et à étudier sa toxicité.

Les objectifs de la présente demande sont à l’échelon préclinique :
- De vérifier, sur modèles validés et sur des ensembles d’animaux plus larges, l’efficacité anticancéreuse de Liminib ;
- De comparer son efficacité à celle des taxanes
- De tester son activité sur un modèle métastatique
Parallèlement, la conception et le test d’une méthode de synthèse de Liminib optimisés seront développés, ainsi que la synthèse d’analogues plus hydrosolubles, dans l’optique d’une application industrielle.
Enfin, ce projet a pour objectif de préciser le mécanisme d’action de Liminib, afin de définir des marqueurs d’efficacité thérapeutique.

Ce projet, s’il donne des résultats satisfaisants devrait permettre de réduire considérablement les risques liés à l’exploitation du brevet et accroître la valeur de ce dernier. La principale voie de valorisation visée est un contrat de licence ou de partenariat avec une start-up ou une société pharmaceutique. Les porteurs du projet qui ne négligent pas la possibilité de créer ultérieurement une start-up, si un business modèle viable se dessine