Le rôle de la voie mTORC1 dans la modulation de la neurogenèse adulte et de la neuroinflammation hypothalamiques dans l'obésité alimentaire. – Neurobese

Pour atteindre nos objectifs, nous combinerons des approches pharmacologiques, comportementales, métaboliques, moléculaires et neuroanatomiques sur des modèles de rongeurs génétiquement modifiés. Plus particulièrement, nous utiliserons un modèle murin dont la voie mTORC1 est défectueuse et nous étudierons les modifications de la neurogénèse et de la neuroinflammation dans l’hypothalamus adulte en utilisant plusieurs marqueurs cellulaires et moléculaires spécifiques à ces processus. En outre, les modifications de l’équilibre énergétique en vivo en réponse à la consommation de diète riche en graisse ou en réponse à des traitements pharmacologiques qui modifient la balance énergétique en induisant des changements dans la neurogénèse seront étudiés par évaluation du changement de prise de nourriture, de la composition corporelle (étudiée par NMR quantitative) et de la dépense énergétique (étudiée par calorimétrie indirecte).

Le projet est actuellement en cours de réalisation. De plus, il est à noter que ce projet a bénéficié d’un support financier provenant du Pôle PROD’INNOV de la région Aquitaine.

Les approches utilisées dans ce projet nous permettront de caractériser très précisément les mécanismes moléculaires et neuronaux qui pourraient être impliqués dans les modifications métaboliques, comportementales et neuroanatomiques associées à la prise de calories.
Les données obtenues devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité alimentaire et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter ou prévenir le développement de l’obésité et des pathologies associées.

André C, Cota D. Coupling nutrient sensing to metabolic homoeostasis: the role of the mammalian target of rapamycin complex 1 pathway. Proc Nutr Soc. 2012 Aug 9:1-9.
Dans cette revue récemment publiée on souligne le lien entre nutriments et modulation de la voie de mTORC1 et l’impact de cette modulation sur la balance énergétique.

L’obésité constitue de nos jours un réel problème de santé publique dans les pays occidentaux et émergents. En Europe, la prise en charge des pathologies associées à l’obésité représente 8% des coûts de santé. Pourtant, malgré les conséquences désastreuses de cette épidémie, il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace contre l’obésité. D’intenses recherches se sont développées pour élucider les mécanismes de régulation de la balance énergétique qui ont menées à la mise en évidence de l’importance de certaines voies de signalisation dans la perception énergétique au niveau de l’hypothalamus, comme la cascade de signalisation mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin complex 1). Nous avons montré que mTORC1, connu pour son rôle dans le contrôle de la synthèse protéique et de la croissante cellulaire, est un élément clé de la régulation de la balance énergétique par l’hypothalamus car elle intègre à la fois les signaux hormonaux et énergétiques. D’autre part, des données récentes ont révélé que la neuroinflammation et la neurogénèse adulte hypothalamiques sont impliquées dans la régulation de la balance énergétique. Ainsi, le CNTF (ciliary neurotrophic factor) provoque une perte de poids qui persiste après l’arrêt du traitement, chez des souris soumises à un régime hypercalorique, en augmentant la neurogénèse adulte hypothalamique. Inversement, la neuroinflammation joue d’une part un rôle causal dans le développement de l’hyperphagie et de l’obésité et d’autre part module la neurogénèse. Enfin, nous avons récemment montré que la voie mTORC1 est impliquée dans l’effet anorexigène du CNTF. L’ensemble de ces données nous a conduit à proposer le présent projet de recherche pour étudier dans l’hypothalamus le rôle de mTORC1, de la neurogénèse et de la neuroinflammation dans la régulation de la balance énergétique. Nous étudierons plus particulièrement si les effets du CNTF sur la perte de poids sont médiés par la voie mTORC1 et ses effets sur la modulation de la neurogénèse et/ou de la neuroinflammation hypothalamiques. Enfin, nous rechercherons si la diminution de la neuroinflammation, en augmentant la neurogénèse dépendante de mTORC1 hypothalamique, est impliquée dans la balance énergétique.
Pour atteindre nos objectifs, nous combinerons des approches pharmacologiques, comportementales, métaboliques, moléculaires et neuroanatomiques sur des modèles de rongeurs génétiquement modifiés. Ces approches nous permettront de caractériser très précisément les mécanismes moléculaires et neuronaux qui pourraient être impliqués dans les modifications métaboliques, comportementales, neuroanatomiques associées à la prise de calorie. Ces données devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’obésité et ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour traiter ou prévenir le développement de l’obésité et des pathologies associées.