Rôle physiopathologique d’une surexpression d’HDAC6 consécutive à une mutation abolissant la régulation post-transcriptionnelle par un microARN dans une chondrodysplasie liée à l’X. – CHONDRO-X

Nous travaillons sur une famille avec une nouvelle forme de chondrodysplasie de transmission dominante liée au chromosome X (Chassaing et al., 2005). Le phénotype masculin est léthal et se traduit par une platyspondylie (vertèbres courtes), un raccourcissement rhizomélique des membres, une brachydactylie spécifique (phalanges anormalement courtes), une hydrocéphalie, une dysmorphie faciale et une microphtalmie. L’atteinte féminine est moins sévère et se caractérise par une petite taille, une asymétrie corporelle et un retard mental modéré. Nous avons identifié une mutation dans le 3’UTR de HDAC6 et montré par diverses analyses fonctionnelles que cette mutation empêche l’interaction avec un micro-ARN spécifique et donc la régulation post-transcriptionnelle du gène HDAC6. Cette mutation est probablement responsable de la maladie. L’objectif du projet est d’apporter la preuve formelle de cette hypothèse.
De façon remarquable, une asymétrie gauche-droite est observée chez les femmes atteintes. Un premier axe du projet est d’analyser le phénotype cellulaire de fibroblastes issus du bras gauche d’une patiente présentant une hypotrophie gauche et exprimant l’allèle mutant, et de réverter le phénotype cellulaire à l’aide d’inhibiteurs de HDAC6 tels que des siRNA et des inhibiteurs pharmacologiques.
Des études d’expression du gène HDAC6 et du miRNA impliqué seront réalisées pour explorer le système au cours du développement embryonnaire chez le zebrafish (Danio rerio) et la souris. Une étape cruciale du projet sera de construire des modèles animaux reproduisant la maladie humaine. Ceci sera réalisé par surexpression du gène HDAC6 chez le zebrafish et la souris. Enfin, nous mettrons en place un modèle cellulaire pour tester les inhibiteurs de HDAC6, que nous testerons ensuite chez le zebrafish et la souris afin de réverter le phénotype in vivo et d’envisager des approches thérapeutiques.

Ce projet sera réalisé en collaboration entre trois laboratoires:
Laboratoire de Génétique Humaine (EA4137 ; Université Victor Segalen Bordeaux2): Pr. B. Arveiler
Laboratoire Génomique et Physiologie des Poissons (UMR1067 Université de Bordeaux 1-INRA) : Pr. P. Babin.
Unité INSERM 889 « Fibrose hépatique et cancer du foie » (INSERM - Université Victor Segalen Bordeaux2): Dr. C. Grosset.