ROLE DES PHOSPHODIESTERASES DE TYPE 4 DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE CARDIAQUE – PDE4HEART

L’hypertrophie cardiaque est un mécanisme adaptatif qui, en cas de décompensation, conduit souvent à l’insuffisance cardiaque et la mort subite. L’insuffisance cardiaque est un problème majeur de santé publique qui représente aujourd’hui environ 2% des coûts de santé dans les pays développés, et cette tendance semble devoir augmenter dans l’avenir. L’activation chronique des récepteurs bêta-adrénergiques et de la voie de l’AMP cyclique est impliquée de façon essentielle dans l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaque, comme l’atteste l’effet bénéfique des bêta-bloquants dans cette pathologie. Toutefois, les bêta-bloquants ne sont efficaces que dans 40 à 50% des cas, et sont incapables de corriger l’incapacité à l’effort des patients atteints d’insuffisance cardiaque. Il est donc impératif de mieux comprendre les mécanismes de signalisation en aval des récepteurs bêta-adrénergiques dans l’optique d’améliorer les traitements de l’insuffisance cardiaque. Les travaux de notre équipe ont contribué à faire reconnaitre le caractère local de la signalisation de l’AMP cyclique dans les myocytes cardiaques et ont suggéré que les inconvénients des traitements actuels de l’insuffisance cardiaque sont liés à l’absence de prise en compte de cette compartimentation. En particulier, nous avons identifié la famille des phosphodiestérases de type 4, qui hydrolysent spécifiquement l’AMPc, comme un régulateur négatif majeur de la stimulation bêta-adrénergique dans les myocytes cardiaques. La famille des PDE4 est très diverse au plan moléculaire, avec une quinzaine d’isoenzymes identifiés dans le myocarde, qui sont codés par trois gènes différents (PDE4A, PDE4B et PDE4D). Aujourd’hui, les implications fonctionnelles de cette diversité moléculaire sont ignorées, excepté le fait que l’invalidation du gène de la PDE4D provoque une cardiomyopathie dilatée chez la souris sénescente. Le but de ce projet est d’évaluer le rôle des différentes isoformes de PDE4 dans le contrôle du couplage excitation contraction cardiaque et des processus conduisant à l’hypertrophie et à l’insuffisance cardiaque. En particulier, nous nous focaliserons sur le rôle de PDE4B dans le cœur, que nos derniers résultats identifient comme l’isoforme majeure régulant le courant calcique de type L, et nous testerons l’hypothèse qu’une activation de PDE4 est bénéfique au cours de l’hypertrophie et dans l’insuffisance cardiaque. Pour cela, ce projet utilisera des modèles génétiques chez la souris et une combinaison d’approches physiologiques et moléculaires à différents niveaux d’intégration allant de l’exploration fonctionnelle in vivo aux études sur myocytes cardiaques isolés. L’expertise reconnue de notre équipe dans le domaine de la signalisation des nucléotides cycliques et de la physiologie cardiaque, et notre collaboration établie de longue date avec le professeur Marco Conti (Université de Californie à San Francisco) dont le groupe est un leader mondial dans le domaine des PDE4, constituent deux éléments importants pour l’identification du rôle des isoformes de PDE4 dans la physiopathologie cardiaque et la valorisation de ce domaine de recherche.