Génétique et Physiologie de la génération de l'automatisme cardiaque – Beat-Genesis

La génération et la régulation de l'activité pacemaker cardiaque ont une grande importance en physiopathologie. L’automatisme est généré au niveau du nœud sino-atrial par un ensemble des canaux ioniques et de protéines qui régulent la signalisation Ca2+. L’issue physiologique de l’automatisme est la fréquence cardiaque qui est un paramètre important de réponse de l’individu à l’environnement. De plus, plusieurs études épidémiologiques et cliniques ont montré une étroite corrélation entre le rythme cardiaque et la mortalité toute cause confondue et cardiovasculaire. L’identification et le ciblage pharmacologique des mécanismes spécifiquement impliqués dans la génération du rythme cardiaque, constituent un axe prometteur pour le développement des thérapies visant à contrôler la rythmicité cardiaque en l’absence d effets indésirables sur la contractilité myocardique. Le développement clinique de l’ivabradine (©Procoralan) pour le traitement de l’angor stable est un exemple saisissant de l’importance de fréquence cardiaque comme cible pharmacologique. Cependant, les mécanismes à la base de l’automatisme restent méconnus. Il est donc important de fournir des nouvelles informations importantes dans les mécanismes qui génèrent l’automatisme grâce à l étude de souris génétiquement modifiées. Le consortium Beat-Genesis propose un programme de recherche qui vise à fournir une nouvelle vision du rôle des différents mécanismes de l’automatisme, tels que les canaux ioniques et le Ca2+ intracellulaire. Le consortium Beat-Genesis dispose d’une collection de génotypes qui est unique au monde pour l’étude de l'automatisme. Cette nouvelle possibilité d’isoler des cellules pacemaker de souris a sans doute créé un nouvel intérêt dans l’étude des bases physiologiques de l activité pacemaker et de sa régulation. Notre programme de recherche a deux objectifs: identifier le rôle des gènes spécifiquement impliqués dans la génération et la régulation de l’activité pacemaker au cours du développement et de la vie adulte et indiquer de nouvelles cibles thérapeutiques pour contrôler le rythme cardiaque dans des protocoles cliniques de cardio-protection. Pour atteindre ces objectifs, nous allons étudier la physiologie de l’automatisme des souris génétiquement modifiées présentant des altérations dans l’automatisme et dans lesquelles un ou plusieurs gènes codant pour des canaux ioniques (Cav1.3, Cav3.1, HCN) ont été inactivés ou modifiés.