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Base génétique de la compatibilité naturelle entre les virus de la dengue et leurs moustiques vecteurs – DENGVEC

Rôle des moustiques vecteurs dans l'émergence de la dengue

Base génétique de la compatibilité naturelle entre les virus de la dengue et leurs moustiques vecteurs

Comprendre les arboviroses émergentes

Les arboviroses émergentes (maladies émergentes causées par des virus transmis par des arthropodes vecteurs) dont le virus West Nile, le chikungunya, et la fièvre de la Vallée du Rift ne sont que les exemples les plus récents, représentent l’une des menaces les plus graves à la santé humaine mondiale. Parmi elles, la dengue est à l’heure actuelle l’arbovirose émergente humaine la plus répandue à travers le monde, contre laquelle il n’existe ni vaccin ni médicament efficace. Des programmes de recherche multidisciplinaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes d’émergence arbovirale afin de les combattre et de les prédire. Ce projet a pour but de mieux comprendre les contraintes liées à la diversité génétique des moustiques vecteurs dans l’émergence et l’évolution des virus de la dengue. Dans ce but, nous avons caractérisé la spécificité génétique de la compatibilité naturelle entre les virus de la dengue et Aedes aegypti, le moustique vecteur principal de la maladie.

Nous avons développé une stratégie novatrice de cartographie génétique pour recenser les interactions génotype-génotype (GxG) dans des familles de moustiques sauvages qui ont été expérimentalement exposés à des isolats génétiquement distincts de deux sérotypes du virus de la dengue provenant de patients humains.

Des loci génétiques associés à plusieurs indices de compétence vectorielle ont été détectés dans plusieurs régions du génome du moustique. En particulier, la corrélation entre génotype et phénotype était spécifique de l’isolat viral à plusieurs de ces loci, indiquant des interactions GxG . Le pourcentage relativement élevé de variation phénotypique expliquée par les marqueurs associés aux interactions GxG (allant de 7,8% à 16,5% ) est compatible avec des facteurs génétiques de l'hôte à effet majeur.

Nos données montrent que les interactions GxG entre les virus de la dengue et leurs moustiques vecteurs peuvent être assignées à des régions physiques du génome du moustique, dont certains ont un effet important sur le phénotype. Ce résultat établit l'existence tangible de facteurs génétiques de l'hôte sous-jacents aux interactions spécifiques entre hôtes invertébrés et agents pathogènes dans un système naturel. La cartographie fine des loci génétiques que nous avons découverts permettra d’élucider les mécanismes moléculaires de la spécificité moustique-virus.

Fansiri T, Fontaine A, Diancourt L, Caro V, Thaisomboonsuk B, Richardson JH, Jarman RG, Ponlawat A & Lambrechts L (2013) Genetic mapping of specific interactions between Aedes aegypti mosquitoes and dengue viruses. PLoS Genetics 9(8): e1003621.

Lambrechts L, Quillery E, Noël V, Richardson JH, Jarman RG, Scott TW & Chevillon C (2013) Specificity of resistance to dengue virus isolates is associated with genotypes of the mosquito antiviral gene Dicer-2. Proceedings of the Royal Society B 280(1751): 20122437.

Lambrechts L, Fansiri T, Pongsiri A, Thaisomboonsuk B, Klungthong C, Richardson JH, Ponlawat A, Jarman RG & Scott TW (2012) Dengue-1 virus clade replacement in Thailand associated with enhanced mosquito transmission. Journal of Virology 86(3): 1853-1861.

Lambrechts L, Paaijmans KP, Fansiri T, Carrington LB, Kramer LD, Thomas MB & Scott TW (2011) Impact of daily temperature fluctuations on dengue virus transmission by Aedes aegypti. Proceedings of the National Academy of Sciences of the U S A 108(18): 7460-7465.

Lambrechts L (2011) Quantitative genetics of Aedes aegypti vector competence for dengue viruses: towards a new paradigm? Trends in Parasitology 27(3): 111-14.

Lambrechts L (2010) Dissecting the genetic architecture of host-pathogen specificity. PLoS Pathogens 6(8): e1001019.

Lambrechts L, Scott TW & Gubler DJ (2010) Consequences of the expanding global distribution of Aedes albopictus for dengue virus transmission. PLoS Neglected Tropical Diseases 4(5): e646.

La résurgence des arboviroses (maladies virales transmises par des arthropodes) représente une menace croissante pour la santé humaine. Le Chikungunya et les fièvres de West Nile et de la Vallée du Rift ne sont que quelques exemples d'arboviroses qui ont (ré-)émergé ces dernières années. Parmi elles, la dengue est à l'heure actuelle l'arbovirose émergente la plus prévalente à travers le monde. A ce jour il n'existe ni vaccin ni médicament efficace pour lutter contre cette maladie à laquelle un tiers de la population mondiale est exposée. A l'instar de la récente initiative de l'Institut Pasteur, des programmes de recherche multi-disciplinaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes d'émergence arbovirale afin de les prévenir et de les combattre. Ce projet a pour but de mieux comprendre le rôle que jouent les populations naturelles du moustique Aedes aegypti (le vecteur principal de la dengue) dans l'émergence et l'évolution des virus de la dengue (DENV). Dans ce but, nous proposons de caractériser génétiquement la compatibilité naturelle entre DENV et Ae. aegypti. Nos résultats préliminaires indiquent que la capacité intrinsèque d'Ae. aegypti à être infecté par DENV et à le transmettre (la compétence vectorielle de l'insecte) dépend de la combinaison spécifique des génotypes des deux partenaires. Cette observation remet en cause la validité des approches antérieures de génétique quantitative qui ont examiné la compétence vectorielle de lignées de moustiques sélectionnées en laboratoire vis-à-vis d'une souche virale de référence. Nous proposons d'examiner la base génétique des interactions entre DENV et Ae. aegypti dans un système naturel qui considère simultanément la variabilité génétique des vecteurs et des virus. Le projet proposé sera mené dans l'Unité de Génétique Moléculaire des Bunyavirus à l'Institut Pasteur à Paris au sein du groupe d'Anna-Bella Failloux, un groupe renommé dans le domaine des arbovirus. Le projet tirera profit d'une collaboration internationale multi-disciplinaire financée par le NIH américain à laquelle Louis Lambrechts a été impliqué au cours de son séjour post-doctoral à l'Université de Californie. Dans le but d'élucider les mécanismes de microévolution de DENV, le projet NIH comporte un protocole établi d'infections expérimentales avec des moustiques et des souches virales sauvages effectuées à l'Armed Forces Research Institute of Medical Sciences (AFRIMS) en Thaïlande. Il est proposé ici d'apporter une dimension complémentaire au projet NIH en caractérisant génétiquement le système vecteur-virus étudié. Ayant des objectifs différents abordés avec le même système, les deux projets engendreront des bénéfices réciproques. Louis Lambrechts mettra à profit son rôle de co-investigateur dans le projet NIH pour coordonner les deux projets et assurer la connection des résultats. L'environnement scientifique de l'Institut Pasteur sera particulièrement favorable grâce d'une part à l'adéquation et la complémentarité des thématiques de recherche du laboratoire d'accueil et d'autre part aux infrastructures et ressources de première classe du campus. Deux autres unités de l'Institut seront impliquées: celle de Kenneth Vernick (Génétique et Génomique des Insectes Vecteurs) pour la cartographie génétique, et celle de Sylvain Brisse (Plateforme de Génotypage des Pathogènes et Santé Publique) pour le génotypage/séquençage. Un doctorant sera recruté pour mener à bien la partie du travail basée à Bangkok après une brève formation initiale à l'Institut Pasteur. Plusieurs publications de très haut niveau sont à attendre de ce projet ambitieux, fournissant d'une part, des outils pour de futures études (cartes génétiques, données de polymorphisme en population naturelle) et d'autre part, de nouvelles connaissances fondamentales sur le rôle des vecteurs dans l'émergence et l'évolution des arbovirus (déterminants du potentiel épidémique de différentes combinaisons vecteur-virus et de la structuration spatiale de la diversité génétique virale). Ces résultats ouvriront de nouvelles pistes pour combattre la dengue par des stratégies plus performantes et innovantes de lutte anti-vectorielle. De plus, la consolidation de son expérience internationale et la poursuite d'un projet en adéquation avec la politique de l'établissement d'accueil permettront à Louis Lambrechts de valoriser les résultats de ce projet dans d'autres régions géographiques à travers le Réseau International de l'Institut Pasteur (RIIP). L'excellence du candidat et des équipes impliquées, la qualité des infrastructures, et la complémentarité des compétences sont autant de garanties de succès du projet.

Coordinateur du projet

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