Interactions fonctionnelles entre le système TIMP/MMP et le LRP-1 dans la maladie d'Alzheimer : identification de nouvelles cibles thérapeutiques – TIMPAD

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du vieillissement qui conduit à l'installation progressive et irréversible d'une démence et pour laquelle il n'y pas de traitement thérapeutique. L'accumulation du peptide beta amyloïde (Abeta) dans les plaques séniles serait le facteur neurotoxique majeur. L'accumulation se verrait favorisée par une inactivité des métalloprotéases (MMPs et ADAMs) qui dégradent Abeta et par un mauvais fonctionnement des systèmes de clairance d'Abeta à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). Hypothèse : l'excès d'inhibiteurs endogènes métalloprotéases (TIMPs) serait à l'origine des dysfonctions des protéases et des transporteurs (LRP-1) de la BHE. Objectifs: 1) Déterminer si un déséquilibre métalloprotéasique contribue à la formation des plaques séniles et aux déficits cognitifs; 2) etudier la relation entre TIMP/ métalloprotéase et LRP-1 dans la MA; 3) Développer des peptides vecteurs qui ciblent le LRP-1 dans un but thérapeutique. L'originalité principale du projet TIMPAD réside dans le fait que afin d'expliquer l'accumulation d'Abeta et de ses effets neurotoxiques, il focalise sur l'étude des inhibiteurs endogènes des métalloprotéases plutôt que sur les protéases elles-mêmes, étudiées par de nombreux laboratoires. Un autre aspect original du projet est l'étude des interactions fonctionnelles entre le système MMP/TIMP et le système de récepteur transporteur LRP-1. Ceci représente un nouveau paradigme fonctionnel pour mieux comprendre des processus neurodégénératifs où des déséquilibres protéolytiques peuvent constituer un évènement central. Le projet TIMPAD se caractérise également par le regroupement dune palette unique d'outils moléculaires et cellulaires incluant des protéines recombinantes (MMPs et TIMPs) -étiquetées GFP ou HA- dans leurs formes WT et mutées, des lignées cellulaires exprimant de manière stable différents domaines de LRP-1 (étiquetés), et des modèles in vitro de BHE qui miment les propriétés biochimiques et biophysiques de la BHE in vivo. Du point de vue industriel, l'objectif spécifique de la société VECT-HORUS est le développement de nouvelles familles de peptides-vecteurs qui ciblent spécifiquement des agents thérapeutiques aux récepteurs LRP-1 et RAGE. Le fait de développer ces stratégies de ciblage et vectorisation constitue en soit une démarche très ambitieuse et originale.
Le projet TIMPAD répond parfaitement à l'appel MNP, car il associe la recherche publique et industrielle en un projet interdisciplinaire qui implique un ample éventail d'approches incluant la biologie moléculaire et cellulaire, la biochimie, la pharmacologie, l'imagerie, l'histopathologie, des puces ADN, la protéomique fonctionnelle, la bioinformatique et le comportement animal d'apprentissage et mémoire. Le projet TIMPAD vise à incrémenter notre connaissance sur les mécanismes de neurodégénérescence dans la MA et à ouvrir des chemins pour la conception de stratégies thérapeutiques efficaces 1) L'amélioration de nos connaissances des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le contrôle de la protéolyse et le transport à travers la BHE dans les maladies neurodégénératives. 2) L'identification et la validation de nouvelles cibles thérapeutiques (TIMPs, LRP-1, RAGE) afin de faciliter l'élaboration des stratégies thérapeutiques efficaces contre la MA et d'autres maladies neurologiques. 3) L'identification d'outils moléculaires (TIMPs fluorescents ou peptides mimétiques) comme sondes optiques dans l'analyse et la détection d'activités métalloprotéasiques dans les organes. 4) L'optimisation des collaborations historiques entre certains partenaires du Consortium, et la consolidation de celles plus récentes entre ceux-ci et le partenaire #2. 5) La consolidation des interactions multidisciplinaires de haut niveau entre la recherche fondamentale et la recherche industrielle afin de favoriser le transfert bidirectionnel des connaissances.