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– MITOPULSE

Résumé de soumission

Le degré de précision atteint dans la description moléculaire des différentes réactions impliquées dans les processus bioénergétiques est peu fréquent en biologie et témoigne de la fécondité des approches multidisciplinaires qui ont été mises en œuvre, associant physicien, chimiste et biologiste. La chaîne photosynthétique présente cependant, du point de vue de la puissance de l'analyse fonctionnelle qu'elle autorise, un avantage certain par rapport à son homologue respiratoire en ceci qu'elle est synchronisable par un éclair lumineux. Cette possibilité de déclencher les réactions que l'expérimentateur souhaite étudier, par un simple éclair lumineux autorise une étude cinétique et thermodynamique sans limitation temporelle autre que celle de la durée de l'impulsion lumineuse utilisée. Ainsi, si les développements de la biochimie ont permis l'étude fonctionnelle des principaux composants des chaînes respiratoire ou photosynthétique, l'étude de la chaîne respiratoire dans sa globalité, c'est à dire en tant que système intégré, s'est heurtée à de fortes limitations expérimentales. Pourtant de nombreuses données suggèrent que l'activité des chaînes bioénergétiques ne puisse être réduite à la somme des fonctionnements des divers éléments qui les composent. Ainsi, les crêtes mitochondriale ou les thylakoïdes dans le chloroplaste présentent des structurations membranaires extrêmement complexes susceptibles de définir des domaines membranaires aux propriétés physico-chimiques spécifiques. Dans le cas du thylakoïde, les quinones, transporteurs d'électron liposolubles, présentent des propriétés de diffusion fondamentalement différentes selon qu'elles se trouvent dans les « lamelles » où elles diffusent librement et les régions « d'empilement granaire » où leur diffusion est limitée à des micros domaines contraints par la densité des complexes membranaires. Dans un autre ordre d'idée, l'analyse biochimique en gel non dénaturant montre l'existence de nombreux assemblages supra-moléculaire réunissant au sein d'un seul édifice plusieurs des complexes membranaires composant la chaîne respiratoire. Bien qu'ils soient identifiés depuis plusieurs années, les conséquences fonctionnelles de ces assemblages supra-moléculaires restent méconnus. On peut trouver un autre exemple de la non additivé des activités individuelles des différents complexes dans la mutation ponctuelles D171N du complexe bc1 qui n'induit pas d'altération fonctionnelle détectable du complexe isolé mais se traduit par un dysfonctionnement métabolique important (Leber's Hereditary optical Neuropathy) lorsqu'elle est associée, in vivo, à des mutations du complexe I. Enfin, la respiration mitochondriale étant essentielle aux différentes activités métaboliques d'une cellule, il n'est pas surprenant que de nombreuses maladies soient imputées à des dysfonctionnements mitochondriaux et ceci bien que les liens de causalités entre ces dysfonctionnement et les pathologies qu'ils induisent restent souvent obscurs. Ces différents exemples soulignent l'importance qu'il y a à développer une approche permettant l'étude fonctionnelle détaillée de la chaîne respiratoire dans son intégrité. Une telle approche a en fait déjà été mise en œuvre mais son application s'est limitée à l'étude de la seule cytochrome oxydase (ou complexe IV de la chaîne respiratoire). Ainsi la photo-dissociation du monoxyde de carbone en présence d'oxygène permet-elle d'activer la cytochrome oxydase de façon impulsionnelle. Cette approche a permis une étude détaillée des réactions de transfert d'électron et de proton catalysées par cette enzyme et de disséquer avec une grande précision leurs mécanismes. Nous proposons d'appliquer cette méthodologie à des cellules, pour déclencher l'ensemble de la chaîne respiratoire et accéder ainsi à un niveau de précision dans la description de la fonction respiratoire intégrée équivalent à celui atteint dans le cas des enzymes isolées. Cette approche sera appliquée à plusieurs systèmes cellulaires modèles allant de la levure, qu'il est possible de manipuler génétiquement de façon à mimer les mutations à l'origine de certaines pathologies, à des cellules humaines altérées dans leur activité mitochondriale.

Coordination du projet

Fabrice RAPPAPORT (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 388 400 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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