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– ENZYMRI

Résumé de soumission

L'importance prise par l'Imagerie par Resonance Magnétique (IRM) comme outil de diagnostic clinique est fortement liée à l'utilisation des agents de contraste paramagnétiques. Il devient envisageable de suivre par imagerie des événements moléculaires au niveau de la cellule. En dépit de plusieurs tentatives rapportées dans la littérature, la détection d'enzymes in vivo par IRM reste un défi. L'objectif du présent projet est d'offrir une approche générale à la conception rationnelle de nouvelles sondes pour l'IRM sensibles à des enzymes. Nous synthétiserons des complexes de GdIII dont la relaxivité et donc l'efficacité sera modulée par une enzyme spécifique choisie. Ces agents sont conçus pour fonctionner selon un mécanisme de type auto-immolable , semblable au concept déjà appliqué dans les stratégies ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) ou GDEPT (Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy). L'agent de contraste est activé (ou désactivé) en réponse à l'attaque d'une enzyme spécifique qui déclanche un processus auto-immolable dans une partie bien définie de la molécule. Cette réaction en cascade provoque des changements structuraux du complexe de GdIII, modifiant sa relaxivité et permettant la détection de l'activité enzymatique utilisée. Afin de pouvoir cibler une grande variété d'enzymes, les sondes modulaires conçues comprendront trois parties: (i) Une unité de coordination du GdIII, (ii) une chaîne auto-immolable après activation par l'enzyme, (iii) un substrat de l'enzyme qui a également pour rôle de protéger temporairement la chaîne auto-immolable. En ce qui concerne l'agent de complexation du GdIII, nous explorerons les chélatants macrocyliques (de type DOTA) mais aussi linéaires (de type DTPA), reliés à la chaîne auto-immolable par l'intermédiaire d'un bras ±-aminoglycine ou aminal. Le mécanisme d'auto-destruction repose sur l'instabilité intrinsèque des dérivés benzyloxy carbamates lorsqu'ils sont porteurs d'un substituant électrodonneur en position ortho ou para. Des dérivés de l'acide p-hydroxy mandélique, permettant un couplage à des macromolécules par l'intermédiaire de leur fonction acide carboxylique supplémentaire, seront aussi utilisés comme liens auto-immolables. Avec ce type de lien le substrat peut donc être n'importe quelle entité capable de réduire transitoirement le caractère électrodonneur du substituant. Cette approche est très générale et ouvre la possibilité de cibler une grande variété d'enzymes (estérases, lipase, glycosidase, etc...). - Parmi les différents paramètres déterminant la relaxivité et l'efficacité de contraste des complexes du GdIII, la rotation moléculaire et le nombre d'hydratation sont les plus facilement modulables. Une première classe de complexes du GdIII conçus pour subir une modification de relaxivité par variation importante de taille (et donc de mobilité rotationnelle) en réponse à une activité enzymatique est proposée. Cette variation de taille est obtenue par coupure enzymatique d'un chélate de GdIII de taille moyenne ou macromoléculaire (dendrimérique, lié à une protéine, ...).. - Enfin la présence d'une fonction carbamate portant des protons échangeables et coupée lors du processus enzymatique, devrait permettre, en remplaçant le GdIII par d'autres lanthanides (EuIII, DyIII, YbIII, TmIII) d'obtenir des agents enzymo-sensibles de type PARACEST. - Le projet a pour but principal de comprendre le fonctionnement de ces nouveaux agents de contraste enzymatiques potentiels au niveau moléculaire. Nous aurons accès à tous les paramètres intervenant dans le changement de la relaxivité induit par l'enzyme. Seules ces informations permettront d'améliorer ces agents de contraste sur une base rationnelle. - Les composés les plus prometteurs seront ensuite testés par des expériences d'IRM sur des lignées cellulaires et des petits animaux. - Au-delà des applications in vivo en tant qu'agents de contraste, les systèmes proposés peuvent constituer des sondes potentielles pou...

Coordination du projet

Jean Claude BELOEIL (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 450 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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