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– TSTRFA

Résumé de soumission

Les thérapies anticancéreuses nécessitent aujourd'hui une approche plus ciblée dont le but est d'optimiser la réponse anti-tumorale. L'approche immunologique est devenue dans cette optique un enjeu d'importance notamment grâce à sa capacité à atteindre des cibles tumorales spécifiques. Elle promet de plus d'avoir moins d'effets secondaires et d'être bien mieux ciblée que les chimiothérapies conventionnelles. Malgré les progrès de l'immunothérapie anti-tumorale, les résultats cliniques demeurent toutefois limités, en particulier à cause de l'insuffisance de la réaction immunitaire locale et de la résistance des cellules tumorales à l'action cytotoxique des lymphocytes T. Pour détruire des tumeurs établies, les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs) doivent se déplacer, coloniser le stroma tumoral et être activées au sein de la tumeur pour déclencher leurs fonctions effectrices, comme la lyse et la sécrétion de cytokines. Un défaut de réponse du système immunitaire peut donc résulter de différents facteurs influençant négativement ces processus. L'objectif principal de ce programme sera donc d'étudier le déroulement de deux d'entres eux, c'est-à-dire le recrutement des cellules T au sein de la tumeur et les mécanismes agissant sur l'efficacité de la réponse T dans le microenvironnement tumoral. Le premier objectif de notre projet sera de mettre au point des expériences dans lesquelles le rôle des chimiokines dans le recrutement des cellules T au sein de tumeurs humaines sera directement mesuré. Dans ce but, nous analyserons la migration des CTLs au sein de tumeurs grâce à une série d'approches complémentaires utilisant des modèles in vitro et in vivo de modèles murins xénogéniques de tumeurs bronchiques transplantées, pour identifier les chimiokines et leurs récepteurs impliqués dans cette migration. Nous analyserons aussi le comportement des cellules T dans l'environnement tumoral natif ou dans un système en trois dimensions (3D) reconstitué dans une matrice de collagène. Le microenvironnement tumoral est responsable non seulement du recrutement des T, mais aussi de la modulation de leur activité dans la tumeur. Nous avons montré récemment que l'interaction de l'intégrine aE(CD103)b7, souvent exprimée dans les T infiltrant les tumeurs, avec le marqueur épithélial E-cadherin sur la tumeur, est nécessaire à la polarisation des granules cytotoxiques et à l'exocytose pour déclencher la lyse. Nos résultats indiquent aussi que le TGF-b1, souvent abondant dans les tumeurs, joue un rôle clef dans cette induction. Le second objectif principal du projet sera donc centré sur la recherche d'une meilleure compréhension des mécanismes utilisés par le CD103 pour contribuer à la lyse. Nous analyserons les propriétés d'adhésion et de signalisation de CD103 pour favoriser la cytotoxicyté ainsi que les mécanismes par lesquels le TGF-b1 régule l'expression de cette intégrine dans le microenvironnement tumoral. Les évènements de signalisation induit par l'engagement simultané du TCR et des récepteurs au TGF-b sur la voie Smad et leurs conséquences transcriptionnelles seront également étudiées.

Coordination du projet

Salem CHOUAIB (Organisme de recherche)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 272 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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