Fibroblastes et Fibrogénèse pulmonaire – FIBROPNEUMO

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie de cause inconnue qui entraîne une insuffisance respiratoire mortelle (médiane de survie : 3 à 5 ans). Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité. Les fibroblastes sont au centre de la physiopathologie de la maladie mais les mécanismes responsables de l'accumulation anormale de fibroblastes dans le tissu pulmonaire restent mal connus. Les objectifs de ce projet sont : 1) quelle est l'origine des fibroblastes dans la fibrose pulmonaire : quel est le rôle des fibrocytes circulants ? 2) Quel est le rôle de l'inflammation dans l'évolution de la maladie et y-a-t-il encore une place pour des substances anti-inflammatoires dans le traitement ? 3) Dans quelle mesure les perturbations des interactions épithélio-mésenchymateuses sont-elle impliquées dans la physiopathologie de la maladie ?
Ce projet est centré sur le fibroblaste pulmonaire, et comporte 4 parties :
1-Les fibrocytes sont des cellules circulantes qui pourraient être des précurseurs circulants des fibroblastes. Les fibrocytes seront recherchés dans le tissu pulmonaire normal et fibrosé et dans le lavage broncho-alvéolaire. Nous déterminerons si leur présence est reliée à la présence de chimiokines dans l'alvéole, et au pronostic de la maladie.
2-L'expression continue de TGFb induit une fibrose. Nous rechercherons l'expression pulmonaire des éléments de la cascade du TGFb dans les biopsies pulmonaires des patients et des sujets témoins, et dans les fibroblastes pulmonaires normaux ou de FPI.
3-Les cellules dendritiques régulent les réponses immunes et inflammatoires dans le poumon. Leur rôle dans la fibrogénèse pulmonaire n'a jamais été étudié. Nous proposons 1) de caractériser la distribution et l'état d'activation des cellules dendritiques dans les biopsies pulmonaires provenant de patients atteints de FPI, 2) d'évaluer l'effet de fibroblastes pulmonaires normaux ou de FPI sur la maturation de cellules dendritiques 3) de déterminer l'effet d'une déplétion transitoire des cellules dendritiques dans le modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris.
4-Les fibroblastes de FPI sécrètent des quantités réduites de facteurs de croissance épithéliaux (FGF7, HGF) ce qui pourrait contribuer à l'apoptose épithéliale excessive observée au cours de la FPI. Nous rechercherons 1) si la sécrétion de FGF10 et FGF18 par les fibroblastes est diminuée et si ceci est la conséquence d'une synthèse dérégulée de protéines de la famille Hedgehog par l'épithélium alvéolaire, et 2) si la modulation de la voie Hedgehog a un effet anti-fibrosant dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris.
Ce projet devrait démontrer la participation des fibrocytes à la fibrose pulmonaire chez l'homme, démontrer l'activation précoce de la voie TGFb, préciser le rôle pro-inflammatoire des fibroblastes et leur capacité à moduler l'activation des cellules dendritiques dans la fibrose pulmonaire idiopathique, et identifier une action pro-fibrosante des protéines Hedgehog. L'ensemble de ces travaux devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans la fibrose pulmonaire idiopathique.