Analyse moléculaire des modifications épigénétiques induites par une malnutrition précoce: effet sur le développement de maladies métaboliques chez l'adulte. – EPI-DIABESITY

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: Dans les pays occidentaux, les maladies métaboliques (dérégulation de l'homéostasie glucidique, hypertension, maladies cardiovasculaires) prennent des allures épidémiques et se développent de plus en plus à un âge très précoce. Des données épidémiologiques et expérimentales montrent que des stimuli nutritionnels très précoces (avant la naissance et pendant les premières années de la vie) conditionnent le développement de maladies métaboliques à l'âge adulte. Cette programmation nutritionnelle peut être transmise d'une génération à l'autre. Il semble donc que des modifications épigénétiques soient impliquées dans ces processus de programmation précoce. Le but de notre projet est d'identifier, au niveau moléculaire, les mécanismes associés à la programmation nutritionnelle précoce et qui entraînent le développement de pathologies chroniques chez l'adulte. Notre projet sera centré sur la méthylation de l'ADN, qui apparaît être un mécanisme clé pour la transmission entre les générations.RESUME PROJET – Description: Nous utiliserons, chez la souris, deux modèles nutritionnels complémentaires: 1) le modèle bien caractérisé de sousnutrition protéique pour lequel un effet transgénérationnel de programmation foetale a été démontré, et 2) un modèle de régime riche en graisse, qui se rapproche des régimes nutritionnels des pays occidentaux. De façon remarquable, ces 2 stimuli nutritionnels (sous et surnutrition) engendrent des effets comparables sur la santé.
Ce projet se déroulera en 3 étapes :
1) Analyse de l'expression de gènes sur les descendants des souris issues des deux modèles nutritionnels. Pour ces 2 modèles, les mères seront soumises aux régimes expérimentaux et contrôles pendant la gestation et l'allaitement. Ensuite, par des analyses de « microarrays » sur les tissus clés de la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique (foie, tissu adipeux, neurones POMC et NPY), nous identifierons sur les descendants adultes et sur la génération suivante (nourris avec le régime contrôle), les gènes différentiellement exprimés.
2) Détection de modification de méthylation de l'ADN dans les tissus de souris. Nous étudierons la méthylation d'environ 15 gènes sélectionnés grâce aux résultats de l'étape 1 combinés à l'analyse de bases de données bioinformatiques (gènes liés à l'obésité et au diabète de type 2, et gènes potentiellement soumis à empreinte), provenant de données de la littérature et de l'équipe 4.
3) Etude des changements de méthylation dans des tissus de patients obèses et diabétiques. Notre objectif est de mettre en évidence des modifications épigénétiques associées aux maladies métaboliques chez l'homme. Seuls les gènes pour lesquels nous aurons trouvé une modification de la méthylation en fonction de la nutrition foetale dans les modèles animaux (étape 2) seront analysés pour les modifications de méthylation et d'expression dans les échantillons humains (tissu adipeux et foie de patients obèses et diabétiques disponibles dans l'équipe 4).RESUME PROJET – Resultats attendus: Nous souhaitons identifier des gènes soumis à des modifications de méthylation liées à un déséquilibre nutritionnel maternel, et valider ces résultats chez l'homme, chez des patients obèses et diabétiques de type 2. Ce projet devrait permettre, pour la première fois, d'établir une relation entre la programmation nutritionnelle précoce, les changements épigénétique dans les gènes impliqués dans l'homéostasie énergétique, et le développement de maladies chroniques liées au syndrome métabolique chez l'homme. La compréhension des mécanismes biologiques spécifiques provoqués par la programmation nutritionnelle précoce devrait permettre la mise en place de conseils nutritionnels pour les premiers mois de la vie et de proposer des nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir le développement de maladies chroniques chez l'homme.