Physiopathologie cardiaque de la protéine sensible à l'AMPc, Epac – EPAC

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: Bien que l'hypertrophie cardiaque soit un mécanisme adaptatif, elle conduit à l'insuffisance cardiaque (IC) qui est l'une des causes principales de morbi-mortalité dans les pays industrialisés. Afin de pouvoir développer de nouvelles thérapeutiques, il est impératif de mieux connaître la physiopathologie de l'hypertrophie ventriculaire. Les partenaires de ce projet ont mis en évidence de nouvelles voies de signalisation cellulaire pouvant influencer la régulation calcique et la croissance des cardiomyocytes. Ces cascades de transduction impliquent la protéine sensible à l'AMPc, Epac et les petites protéines G de la famille Rho et Ras. Le but de cette étude est de déterminer l'implication de ces voies de signalisation dans l'hypertrophie cardiaque et l'IC par une approche pluridisciplinaire utilisant l'imagerie calcique, la biologie moléculaire et l'expérimentation animale.RESUME PROJET – Description: Ce projet commun sur Epac a été initié, en 2004, au sein du programme national de recherches sur les maladies cardiovasculaires « dérégulations calciques dans l'IC ». Les deux équipes de ce projet (U637, U769) ont maintenant acquis des expertises spécifiques et complémentaires pour développer ce programme de recherche. L'équipe 1 (U769) s'est spécialisée dans la signalisation des petites protéines G et la mise en place de modèles animaux transgèniques et, l'équipe 2 (U637) étudie les altérations des équilibres calciques dans IC. Dans ce projet, nous souhaitons déterminer l'implication du facteur d'échange sensible à l'AMPc, Epac dans l'hypertrophie et l'IC. Quatre axes de recherche seront développés :
1) Etude de la régulation hormonale de Epac par les récepteurs béta-adrénergiques et analyse des conséquences fonctionnelles des cascades de transduction (Epac/Rap/Rac) dans les cardiomyocytes.
2) Analyse par imagerie calcique et l'électrophysiologie de l'implication de Epac dans le couplage excitation-contraction dans les cardiomyocytes de rat adulte. Nous déterminerons par spectrométrie de masse les partenaires moléculaires de Epac et analyserons leurs rôles sur les régulations Ca2+ et la croissance cardiaque.
3) Etablir des modèles de souris transgèniques (constitutive et inductible) exprimant des formes recombinantes de Epac dans le myocarde, l'objectif étant d'analyser le gain (surexpression) ou la perte (siRNA) de fonction de Epac sur la régulation du calcium au niveau cellulaire mais aussi chez l'animal entier, normal et insuffisant cardiaque. Une lignée exprimant une forme constitutive active de Epac dans le myocarde est actuellement en cours de caractérisation.
4) Analyse de l'implication de Epac dans les cardiomyopathies humaines.
RESUME PROJET – Resultats attendus: Les résultats permettront de déterminer si la mise au point et l'utilisation d'antagoniste de Epac pourront s'avérer bénéfique pour le traitement de l'IC. De plus, l'élucidation des mécanismes d'action des petites protéines G Ras et Rho permettra non seulement de mieux comprendre l'étiologie des cardiomyopathies mais aussi les mécanismes fondamentaux de régulation de la fonction cardiaque.