Altération de la réponse immune régulatrice dans l'obésité et le syndrome métabolique: un facteur majeur de prédisposition à l'athérosclérose – RIOMA

L'obésité est un facteur de risque majeur de prédisposition à l'athérosclérose, particulièrement lorsqu'elle est associée au syndrome métabolique (dyslipidémie, hyperglycémie, hypertension artérielle). La réponse immuno-inflammatoire joue un rôle critique dans le développement et les complications de l'athérosclérose. Les sujets obèses, particulièrement les sujets ayant un syndrome métabolique, présentent une élévation du taux de CRP, suggérant la présence d'une inflammation chronique à bas bruit pouvant prédisposer à l'athérosclérose. Le tissu adipeux blanc de l'obèse est infiltré de macrophages et produit un panel important de médiateurs inflammatoires et pro-thrombogènes. Cependant, les mécanismes moléculaires à l'origine de l'induction et de la persistance de cette inflammation chronique à bas bruit ne sont pas connus. L'obésité est également un facteur de risque important pour d'autres maladies graves avec une composante immuno-inflammatoire, notamment l'asthme. C'est pourquoi, nous avons émis l'hypothèse qu'un mécanisme commun de dysrégulation de la réponse immuno-inflammatoire, en particulier des altérations subtiles de la réponse immune T régulatrice qui contrôle l'homéostasie du système immunitaire, est à l'origine de cette prédisposition particulière à divers types de maladies immuno-inflammatoires. Plusieurs produits du tissus adipeux pourrait altérer la réponse immune régulatrice : l'IL-6 inhibe la fonction T régulatrice, la leptine diminue le nombre des cellules T régulatrices et le PAI-1 est un puissant inhibiteur du TGF-beta, un facteur clé pour la fonction T régulatrice. En outre, des travaux issus de nos laboratoires nous permettent de penser qu'une exagération de la réponse immuno-inflammatoire dans l'obésité et le syndrome métabolique conduira, en retour, à une aggravation de la résistance à l'insuline et à une altération importante de la croissance, de la différentiation et de la biologie des adipocytes.
S'appuyant sur l'effort conjoint et la complémentarité d'équipes spécialistes de l'obésité, de l'athérosclérose, de l'immuno-inflammation et des maladies métaboliques, nous utiliserons différentes approches cellulaires et moléculaires chez l'animal et chez l'homme pour:
1. identifier les bases moléculaires de l'altération de la réponse immuno-inflammatoire dans l'obésité et le syndrome métabolique, en particulier le rôle de la réponse T régulatrice comme facteur majeur de prédisposition à l'athérosclérose
2. déterminer le rôle des macrophages et des lymphocytes infiltrant le tissu adipeux dans la croissance, le remodelage et la biologie du tissu adipeux, dans l'insulino-résistance, et dans la prédisposition à l'athérosclérose
3. déterminer le rôle des agonistes PPAR alpha et gamma comme modulateurs de la réponse immuno-inflammatoire régulatrice dans ce contexte.