Signalisation par LRP1 : Controle de la differenciation adipocytaire, et protection contre l'obesite. – LRP, OBESITY

L'obésité se caractérise par un excès des réserves énergétiques stockées sous forme de graisses dans le tissu adipeux. Cette pathologie s'accompagne de perturbations métaboliques graves comme l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires ou le diabète, responsables d'environ 400 000 décès par an aux USA. En France, au moins 12% des enfants sont atteints d'obésité, ce qui représente 4 à 5 millions d'individus, et une augmentation inquiétante de la prévalence de l'obésité est attendu pour les années à venir, chez l'adulte comme chez l'enfant.

Malgré cette augmentation du nombre de patients obèses, leur prise en charge est encore nettement insuffisante. Ceci est essentiellement lié à une connaissance incomplète des mécanismes qui contrôlent la croissance et la régulation du tissu adipeux à l'échelle moléculaire et au manque de molécules cibles sur lesquels pourrait agir une thérapeutique efficace.

Récemment nous avons pu montrer qu'un récepteur des lipoprotéines, le LDL receptor-related protein (LRP1), son principal ligand, l'apolipoprotéine E, et le récepteur du platelet-derived growth factor (PDGF) coopèrent dans le contrôle de la prolifération cellulaire et protégent contre l'athérosclérose. Les animaux déficients en LRP1 au niveau des VSMC présentent une hyperplasie sévère de la paroi des artères et une hypersusceptibilité à développer des lésions athéroscléreuses. Au niveau de la paroi artérielle, ces lésions se caractérisent par une accumulation massive de cellules spumeuses (cellules remplies de lipides) et par des dépôts de cholestérol au niveau des lésions. Cette accumulation de lipides suggère que LRP1 pourrait être impliqué dans le contrôle du stockage intracellulaire des graisses. En accord avec ce rôle potentiel de LRP1, nous possédons des résultats préliminaires qui montrent que les fibroblastes déficients en LRP1 ont une capacité accrue à stocker des lipides dans leur cytoplasme.

L'objectif de ce projet est de déterminer si LRP1 contrôle effectivement l'adipogenèse et d'identifier par quel(s) mécanisme(s) LRP1 effectue cette régulation. La fonction du gène sera étudiée in vitro puis in vivo, en générant des animaux déficients en LRP1 dans les adipocytes. L'identification des mécanismes par lesquels LRP1 est impliqué dans le contrôle de la différenciation adipocytaire devrait permettre la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de l'obésité