Caractérisation phénotypique et moléculaire des blocs de conduction progressifs familiaux chez l'homme et la souris – LENEGRE

La maladie de Lenègre se caractérise par une anomalie isolée du tissu de conduction spécialisé touchant préférentiellement les branches du faisceau de His. Longtemps considérée comme une pathologie dégénérative favorisée par le vieillissement, l’existence d’un support génétique est maintenant démontrée même si la physiopathologie reste encore mal comprise.L’objectif de ce projet est de poursuivre les études génétiques et moléculaires des troubles de la conduction progressifs à partir de nouvelles grandes familles et d’un modèle murin de la maladie de Lenègre.Depuis l’identification de la première grande famille liée au canal sodique Nav1.5, trois autres familles ont été recrutées et génotypées et un nouveau locus en 16q24 a été identifié. L’âge d’apparition tardive des blocs de conduction constitue une limitation certaine à l’identification de grandes familles génétiquement informatives. En l’absence de possibilités d’agrandissement des familles, nous avons initié une approche plus systématique d’identification de familles à partir de foyers géographiques où la fréquence de la maladie de Lenègre est la plus élevée. Ce travail repose sur l’exploitation des registres hospitaliers d’implantations de stimulateurs cardiaques.Nos objectifs dans le domaine de la génétique sont maintenant : - de poursuivre le clonage positionnel des gènes responsables en- identifiant le gène morbide localisé sur le chromosome 16- identifiant de nouveaux locus à partir de nouvelles grandes familles identifiées par notre approche épidémiogénétique - de constituer une base de données clinique et moléculaire regroupant l’ensemble des données de nos études de génétique clinique et moléculaire.Au cours des années passées, nous avons caractérisé le phénotype d'un modèle de souris invalidée, à l'état hétérozygote, pour le gène Scn5a. Notre étude montre que les souris Scn5a+/- représentent un bon modèle de la maladie de Lenègre, avec une détérioration progressive de la conduction avec l'âge et une hétérogénéité importante du phénotype (pénétrance incomplète) comme cela est retrouvé chez les patients. Nous avons montré que les effets de l'âge sont dus à un remodelage progressif de l'expression des connexines et à l'apparition de fibrose réactive ventriculaire, deux facteurs connus pour altérer la conduction. Ces résultats suggèrent que la maladie de Lenègre pourrait résulter premièrement de la diminution du courant Na+ dû aux mutations perte de fonction de SCN5A et secondairement de l'apparition de fibrose et du remodelage des connexines.Nos objectifs avec ce modèle sont maintenant :1. de poursuivre nos investigations sur les mécanismes de la variabilité phénotypique et la pénétrance incomplète de la pathologie ;2. de caractériser les défauts structurels et fonctionnels de la paroi libre du ventricule droit, plus particulièrement dans l'infundibulum pulmonaire, afin d'explorer le rôle des défauts de conduction dans le syndrome de Brugada, résultant lui aussi de mutations perte de fonction de SCN5A ;3. d'identifier les voies de régulation transcriptionnelle précoces impliquées dans l'apparition de la fibrose et le remodelage ventriculaire lié au vieillissement et responsable de la détérioration progresive de la conduction ; d'identifier de nouvelles voies thérapeutiques susceptibles de prévenir la fibrose et la dégénérescence myocardique liées au vieillissement.