Vers une explication des défauts moléculaires associés aux syndromes humains de réparation de l'ADN ; le Xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne et la trichothiodystrophy – TFIIH&repair

Le but de ce projet est de comprendre les défauts moléculaires liés au xeroderma pigmentosum (XP), à la trichothiodystrophie (TTD) et au syndrome de Cockayne, trois maladies de la réparation de l’ADN. Nous nous concentrerons sur les mutations XP, CS ou TTD retrouvées dans divers facteurs impliqués dans ce phénomène. Nous voudrions tout d'abord comprendre le rôle de TFIIH, de XPC et de XPA dans la première étape de la réaction de réparation par excision de nucléotide (NER). Des données récentes indiquent que ces facteurs s’associent pour former une plateforme sur l’ADN permettant de déclencher l'arrivée des endonucléases XPG et XPF et l’élimination irréversible de l'oligonucléotide endommagé. Cependant, le rôle de chaque facteur n'est toujours pas bien établi. L'introduction des diverses mutations retrouvées dans TFIIH, XPC ou XPA chez les patients atteints de XP aidera à déterminer les rôles moléculaires de ces facteurs dans la NER. L'intercommunication qui existe entre la transcription et la réparation, illustrée par l'existence de la voie de réparation couplée à la transcription (TCR), sera également étudiée. Nous reconstituerons la TCR in vitro et isolerons des complexes formés in vivo par les facteurs spécifiques de la TCR ; CSA et CSB. La compréhension des maladies XP, TTD ou CS nécessite non seulement la compréhension des mécanismes spécifiques de la réparation d'ADN mais également la connaissance des processus reliant la réparation de l’ADN et d'autres processus cellulaires fondamentaux, comme la transcription. Des travaux récents indiquent que le tableau clinique complexe de la TTD peut trouver une explication, au moins partiellement, dans un défaut dans la réponse hormonale dépendante de TFIIH. Notre objectif est de comprendre les conséquences des mutations retrouvées chez les patients atteints de TTD sur la transactivation par certains récepteurs nucléaires, comme les récepteurs aux hormones thyroïdiennes (TRs) et les récepteurs PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) par l'utilisation d’un modèle murin mutées dans l’hélicase XPD de TFIIH. Cette étude nous permettra de comprendre l'origine de certains phénotypes observés chez les patients TTD, comme les désordres neurologiques. Globalement, ce projet étendra notre connaissance du mécanisme de NER et de transcription nous conduisant dans le futur à une correction ou tout du moins à une atténuation des phénotypes des patients XP, CS et TTD.