Domaines immunosuppresseurs des protéines d'enveloppes rétrovirales : développement de nouvelles approches vaccinales et de molécules thérapeutiques. – VIRO-ISU

Nos travaux de recherche sur les rétrovirus endogènes nous ont amenés à découvrir une propriété remarquable portée par les protéines d'enveloppe des rétrovirus, la propriété d'immunosuppression (ISU). Nous avons identifié le domaine responsable de cette activité, et inactivé spécifiquement cette fonction par mutations ponctuelles- sans altérer ni la structure ni la fonction d'infection in vitro. Ce faisant, nous avons alors montré que la fonction ISU est absolument requise pour une virémie productive in vivo, dans un modèle murin d'infection par le rétrovirus leucémogène de Friend: dans des conditions où le virus sauvage envahit la souris et produit une infection persistante, le virus mutant ISU-négatif est rapidement rejeté par le système immunitaire. Cette propriété est partagée par l'ensemble des rétrovirus infectieux testés (incluant les rétrovirus humains HTLV et HIV), et ouvre des perspectives multiples, à la fois en virologie et immunologie fondamentales, et pour le développement de nouvelles approches vaccinales et thérapeutiques. Nous avons en effet montré que les propriétés vaccinantes des protéines mutées sont très supérieures à celles des protéines sauvages, et en particulier induisent une réponse humorale chez la souris 10-100 fois plus élevées. Dans ce contexte, notre objectif est double: caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires de l'immunosuppression induite par les domaines identifiés, et engager un programme de développement de molécules à visée thérapeutique et de vaccins optimisés. La partie «académique» du projet bénéficiera des nombreux polypeptides que nous avons générés à partir des protéines d'enveloppe sauvage et mutée ISU-négative, et des effets déjà identifiés de sous-populations lymphocytaires définies (e.g. cellules T CD4+CD25+, cellules NK) sur les phénotypes observés in vivo. Le modèle souris d'infection par le virus de Friend sera étendu au modèle macaque avec le lentivirus SIV, sauvage et muté, en collaboration avec le CEA (Fontenay-aux-Roses). Pour l'identification de molécules thérapeutiques antivirales (essentiellement anti-HIV) nous allons i) cribler des banques combinatoires de peptides pour leur fixation sur les domaines ISU identifiés, ii) tester in vivo les peptides candidats dans un modèle souris développé dans le laboratoire, et à terme iii) dériver des molécules-médicaments (e.g. peptidomimétiques) pour une utilisation chez l'homme. Les approches vaccinales utiliseront des vecteurs déjà éprouvés (e.g. lipopeptides, DNA, vecteurs viraux) pour introduire les protéines virales mutantes ISU-négatives dans un protocole d'immunisation. Les tests d'immunogénicité et de réponse à une épreuve virale seront menés sur la souris puis le macaque, en suivant les procédures classiques. Les étapes ultérieures pour les deux types de développement, 2-3 ans après l'initiation de ce programme, seront prises en charge par une structure dédiée de type start-up que nous essayerons de mettre en place.