Différences de vieillissement et de longévité entre les sexes : le rôle des chromosomes sexuels à l’étude dans le projet ANR LongevitY
Quels sont les écarts de vieillissement et de longévité entre les sexes observés chez les humains et les animaux ?
Cristina Vieira : Chez les humains, les écarts de longévité entre les sexes sont observés depuis très longtemps et bien décrits grâce à des études de suivis réguliers menées depuis une soixantaine d’années. Dans la plupart des populations humaines, les femmes ont une durée de vie plus longue que les hommes mais cet écart varie toutefois selon les pays et les ethnies. Une analyse des données de 54 pays montre que l'écart femmes-hommes en matière d'espérance de vie à la naissance varie de 1 à 14 ans selon le pays, avec un avantage moyen de 5,8 ans pour les femmes (Rochelle TL et al., Psychol, Health Med. 2015). On observe aussi des écarts de longévité entre les sexes chez les mammifères où les femelles ont une plus grande longévité que les mâles chez une grande majorité des espèces (Lemaître et al., PNAS 2020). A l’inverse, chez les oiseaux les femelles semblent vivre en moyenne moins longtemps que les mâles. Ces différences dans les écarts de longévité entre mâles et femelles observés entre les oiseaux et les mammifères suggèrent un rôle des chromosomes sexuels. Dans ces deux groupes, le sexe hétérogamétique (femelles ZW chez les oiseaux et mâles XY chez les mammifères) montre une plus faible survie adulte que le sexe homogamétique.
Quelles sont les origines possibles de ces différences ?
Cristina Vieira : Pendant longtemps, les écarts de longévité chez les humains ont été considérés comme étant essentiellement d’origine environnementale. Plusieurs études ont souligné l'importance des facteurs sociaux (le tabagisme ou la consommation d'alcool par exemple). D’autres études suggèrent que les hormones sexuelles ont un effet important sur le vieillissement et la longévité. Une étude menée sur des eunuques souligne notamment qu'une production réduite de testostérone est associée à une augmentation d'environ 10-15 ans de l'espérance de vie (Min KJ et al., Curr Biol. 2012).
La sélection sexuelle, avec une compétition généralement plus forte chez les mâles pour obtenir des opportunités d’accouplement, et le dimorphisme sexuel qui en résulte pourraient jouer un rôle important dans les différences de longévité entre les sexes chez les mammifères. En effet, des traits sexuels spécifiques tels qu’une grande masse corporelle ou des ornements imposants (chez les coléoptères ou les bovins par exemple) peuvent être associés à des surcoûts physiologiques, se traduisant par un vieillissement plus rapide et une longévité réduite (Tidiere M. et al., Evolution. 2015).
La transmission des mitochondries, organites qui possèdent leur propre génome et qui permettent de convertir le glucose en molécules d’ATP jouant ainsi un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire, pourrait aussi contribuer à l’établissement de ces différences. Chez la plupart des espèces, les mitochondries sont transmises par la femelle lors de la fécondation. Si certaines mutations délétères sont présentes dans l’ADN mitochondrial et affectent spécifiquement les mâles, celles-ci ne seront pas supprimées correctement et continueront d’être transmises par la femelle, affectant uniquement les descendant mâles. C’est l’hypothèse de « la malédiction de la mère (« Mother’s curse »).
Enfin, les chromosomes sexuels pourraient également avoir un impact sur le vieillissement et la longévité (Pipoly et al., Nature 2015, Brown et al., Nat Ecol Evol 2020). Deux principales hypothèses sont proposées, la première concerne le chromosome X. Dans les systèmes de détermination sexuelle XY (voir la newsletter sciencetips du 9 mars), les mâles ont une seule copie de X tandis que les femelles en ont deux. Or, toutes les mutations délétères récessives seront exprimées sur le chromosome X unique chez les mâles, pouvant réduire leur longévité : c’est l’hypothèse du X non protégé. Une seconde hypothèse concerne le chromosome Y. Celui-ci possède de nombreux éléments transposables, des séquences répétées ayant une capacité de réplication et d’augmentation du nombre de copies dans le génome et pouvant provoquer des mutations délétères lors du processus de transposition. Ces éléments transposables sont contrôlés dans le génome par des systèmes de régulation épigénétique (méthylation de l’ADN, modification des histones, et des petits ARN) mais cette régulation est perturbée avec l’âge et perd le plus souvent de son efficacité. Ainsi, davantage d’éléments transposables peuvent devenir actifs chez les individus mâles âgés, ce qui peut générer plus de mutations somatiques accélérant le vieillissement et diminuant la longévité : c’est l’hypothèse du chromosome Y toxique. Nous étudions plus précisément cette piste au sein du projet ANR LongevitY.
Types de chromosomes sexuels chez les animaux et écarts de longévité entre mâles et femelles. Hypothèses du chromosome X non protégé et du Y toxique (Marais et al., Biol Sex Differ 2018).
Par ailleurs, ces hypothèses ne sont pas contradictoires, il est probable qu’elles contribuent chacune aux différences de vieillissement et de longévité entre les sexes, et que des interactions s’opèrent.
Par quelle approche étudiez-vous le rôle des chromosomes sexuels au sein du projet ANR LongevitY ?
Cristina Vieira : Nous étudions plus spécifiquement l’hypothèse du Y toxique par des analyses comparatives entre les populations de mammifères et d'oiseaux dans la nature, des expériences sur la drosophile en laboratoire, et des études chez les humains.
Le 1er axe du projet consiste à analyser des données démographiques compilées chez les oiseaux et les mammifères afin d’obtenir des mesures de longévité et de sénescence (taux d’augmentation du risque de mortalité avec l’âge) pour les mâles et femelles de chaque espèce, et ainsi mesurer les écarts de longévité et de sénescence pour un large nombre d’espèce. L’hypothèse du Y toxique suppose que, plus un chromosome contient des éléments transposables, plus l’effet sur la longévité sera important. A partir de données cytogénétiques et génomiques chez les oiseaux et les mammifères (taille relative X/Y, taille de la région non recombinante, contenu en éléments transposables des chromosomes sexuels), extraites de la littérature scientifique, nous étudierons donc s’il existe une corrélation entre l’hétéromorphisme des chromosomes sexuels et les écarts de longévité entre sexes.
Un second axe vise à analyser, chez la drosophile, la variabilité de l’écart de longévité entre les populations d’une même espèce pour identifier si cet écart constitue un trait reproductible et robuste de l’espèce. Le travail sur la drosophile nous permet d’étudier différentes espèces. Si l’on observe une grande amplitude dans les écarts de longévité entre mâles et femelles parmi les populations d’une espèce donnée, nous pourrons tester si ces écarts sont dus à des différences de taille du chromosome Y ou alors dus à l’environnement. En identifiant des lignées ayant une longue durée de vie et des lignées de courte durée de vie, nous pourrons échanger les chromosomes Y entre lignées pour identifier les éventuels effets d’un remplacement d’Y sur la longévité d’une lignée.
Enfin, nous étudierons dans un troisième axe des patients atteints d'aneuploïdies des chromosomes sexuels (ayant un nombre de chromosomes X et Y différents, soit 47,XXY soit 47,XYY) pour tester l’hypothèse que l’ajout d’un chromosome Y change l’expression du génome. Nous analyserons les modifications d’expression des gènes et des éléments transposables chez ces individus pour tester l’hypothèse du Y toxique. Les premiers résultats montrent notamment une augmentation de l’expression des éléments transposable chez les individus avec un Y supplémentaire.
Ce projet mobilise des écologistes spécialistes de la sénescence chez les mammifères, un spécialiste de l’évolution des chromosomes sexuels, des médecins qui apporteront leur expertise génétique sur les aneuploïdies, et moi-même pour l’étude des éléments transposables. Cette transdisciplinarité est essentielle pour approcher les différents mécanismes physiopathologiques mis en cause dans l’établissement des différences dans les processus de vieillissement et de longévité. Ces approches permettraient de contribuer à terme au développement de stratégies antivieillissement spécifiques et ciblées selon le sexe des individus, ainsi qu’à des stratégies dans le domaine de la biologie de la conservation.
Références :
Brown, E.J., Nguyen, A.H. & Bachtrog, D. The Y chromosome may contribute to sex-specific ageing in Drosophila. Nat Ecol Evol 4, 853–862 (2020). https://doi-org.inee.bib.cnrs.fr/10.1038/s41559-020-1179-5
Lemaitre et al., Sex differences in adult lifespan and aging rates of mortality across wild mammals PNAS 2020. https://doi.org/10.1073/pnas.1911999117
Marais, G.A., Gaillard, JM., Vieira, C. et al., Sex gap in aging and longevity: can sex chromosomes play a role? Biol Sex Differ 9, 33 (2018). https://doi.org/10.1186/s13293-018-0181-y
Pipoly, I., Bókony, V., Kirkpatrick, M. et al. The genetic sex-determination system predicts adult sex ratios in tetrapods. Nature 527, 91–94 (2015). https://doi.org/10.1038/nature15380
Tidière et al., Does sexual selection shape sex differences in longevity and senescence patterns across vertebrates? A review and new insights from captive ruminants, Evolution, 2015. https://doi.org/10.1111/evo.12801
