Cerebellar sensori-motor processing for shaping spatial code and drive navigation – sensocode

Afin d’étudier le rôle du cervelet et de sa plasticité dans la navigation, plusieurs axes de recherche ont été développés. Nous avons mis en place de nouveaux tests comportementaux afin d’étudier une possible cohérence d’activité physiologique entre le cervelet et l’hippocampe. Nous avons également étudié les conséquences d’un dysfonctionnement synaptique dans le cervelet sur l’activité des cellules de lieux de l’hippocampe. Nous avons pour cela réalisé des enregistrements électrophysiologiques conjoints dans l’hippocampe et le cervelet de souris transgéniques explorant un environnement ou mémorisant une tâche de navigation. Nous avons créé de nouveaux outils de mesure pour analyser les mouvements de la tête de l’animal afin d’étudier l’activité neuronale dans le cervelet en corrélation avec l’orientation de la tête de l’animal dans son environnement. Enfin nous avons utilisé des traceurs transynaptiques pour identifier les voies anatomiques reliant le cervelet à l’hippocampe.

Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet nous ont permis de suivre les voies anatomiques reliant le cervelet à l’hippocampe. Nous avons ainsi trouvé que trois régions spécifiques du cervelet sont anatomiquement connectées à l’hippocampe (le lobule 6, le crus I et le paraflocculus). Nous avons analysé l’activité des cellules de lieux de l’hippocampe chez des souris dont le cervelet présente un défaut de plasticité particulier, dit de potentialisation à long terme (LTP). Nos données suggèrent qu’en présence de ce défaut du cervelet, la représentation spatiale de l’hippocampe devient instable. Dans deux tâches où un animal normal apprend à réaliser un trajet, nous avons pu mettre en évidence une activité conjointe et même synchronisée de l’hippocampe et du cervelet, qui apparaît cruciale pour l’apprentissage de la tâche. En effet, chez des souris présentant un déficit de LTD du cervelet, les animaux ne semblent plus capables d’apprendre, et les activités du cervelet et de l’hippocampe présentent un déficit de synchronisation.
Il est connu que l'information vestibulaire (issue de l'oreille interne et liée aux mouvements de la tête) est un ingrédient essentiel au fonctionnement des cartes spatiales cognitives telles que les systèmes des cellules de lieu et des cellules de direction de la tête. Nous avons décrit pour la première fois l'activité de la subdivision vestibulaire du cervelet dans des rats libres de leurs mouvements. Nos enregistrements ont montré que l'activité de cette région du cervelet n'est pas le simple reflet des entrées vestibulaires (exprimées par définition dans les coordonnées de la tête de l'animal), mais contient une représentation des mouvements de la tête dans des coordonnées externes (relatives à l'orientation de la gravité).
Toutes ces données convergent vers un rôle important du cervelet dans la représentation de l’environnement et la navigation.

Ce projet a permis de développer et d’utiliser de nouveaux outils tels que les mesures inertielles in situ de mouvement de la tête de la souris, et de la stimulation optogénétique du cortex cérébelleux chez la souris éveillée. Ces outils devraient intéresser la communauté scientifique pour des projets multiples : être capable d’enregistrer de manière précise les mouvements de la tête de la souris permet d’étudier la neurophysiologie du système vestibulaire dans des contextes plus naturels que le paradigme classiquement utilisé (mouvements sinusoïdaux passifs). Le setup de manipulation optogénétique du cortex cérébelleux chez l’animal libre de ses mouvements permet de perturber, dans une fenêtre temporelle précise, des régions spécifiques du cortex cérébelleux. En conclusion, au-delà des résultats scientifiques, ce projet a permis d’introduire de nouveaux outils avec un fort intérêt potentiel pour la communauté scientifique.

Les résultats ont été communiqués sous forme de présentations orales et de communications affichées à de nombreux congrès nationaux et internationaux tels que la FENS (2012, 2014), le GDR multi-électrode (2013, 2014), la Gordon conférence sur le cervelet (2013), la SRC (2014), la SFN de Chicago (2015), la société des neurosciences françaises (2015). Les données issues de ce projet ont également été présentées, sur invitation, dans des laboratoires français et étrangers (Bristol, Londres, Rotterdam, Magdeburg, Bruxelles, Institut Pasteur, La Sorbonne…).

Ces données ont fait l’objet de deux thèses : une thèse soutenue par Julie Lefort et intitulée “Role of cerebellar LTP at parallel fiber-Purkinje cell synapses in spatial navigation”, soutenue le 18 juillet 2014 et une thèse intitulée « Activité de la cellule de Purkinje au sein du système vestibulaire dans un contexte actif » qui sera soutenue par Matthieu Tihy en janvier 2016 .
Enfin, ces travaux ont abouti à plusieurs publications scientifiques dans des ouvrages de renommée internationale tels que Nature Neuroscience, PNAS, Journal of Neuroscience, Current Biology, Cerebral cortex ainsi que plusieurs revues. D’autres publications sont en cours de rédaction.

Navigation is in essence an active process, which requires complex multi-modal sensori-motor operation. Substantial evidence now indicate that the cerebellum participate to navigation. This contribution presumably operates at different levels, including the construction within the cerebellum of body representation relative to space, and direct interaction with forebrain areas involved in navigation such as the parietal cortex or the hippocampus.
The principal aim of this project is to provide a comprehensive characterization of how animal’s deal with sensorimotor processes required to build spatial representation. One of our working hypotheses is that maintaining idiothetic and allothetic information congruent over time constitutes a prominent factor governing the development of spatial representation. We aim at an anatomo-functional and physiological characterization of this still poorly understood process in particular by emphasizing the role of cerebellar plasticity in such processes. To explore the relative and eventual complementary functions of the cerebellum, the hippocampus and parahippocampal cortex during a task of spatial navigation, we aim at combining behavioral study using region specific transgenic mice with in vivo electrophysiological recordings and functional imaging.
To understand the role of cerebellum and cerebellar plasticity in navigation, we propose three main lines of research:
-based on our preliminary evidence, we shall investigate the contribution of cerebellar plasticity (LTD/LTP) to the processing of idiothetic and allothetic cues that are used for hippocampal and parahippocampal associated cortex spatial representation and optimal navigation.
-based on the evidence that sensori-motor integration within the cerebellum extracts elementary body representation in space, we will study with intracerebellar electrophysiological recordings during spatial exploration how such operation is affected by the loss of cerebellar plasticity.
-based on the anatomical evidence of relatively direct connections between the cerebellum and forebrain navigationarea, we will attempt to identify, the parts of cerebellar cortex involved in this circuit. Several tools, such as transynaptic tracing techniques, intrinsic in vivo functional imaging and optogenetic tools will be employed.
Our project thus combines multiscale approaches with cutting edge experimental techniques aiming at deciphering the contribution of a structure, the cerebellum, traditionally assigned to motor function, in the brain network underlying navigation. Our teams have already substantial experience and expertise in the main techniques required completing the project: refined behavioral analysis, in vivo electrophysiology in freely moving mice, in vivo functional imaging.