CE34 - Contaminants, écosystèmes et santé

Effects of early-life and chronic exposure to dietary AGEs on chronic low grade inflammation and age-related disorders – ExoAGEing

Effet des AGE alimentaires sur le développement de pathologies inflammatoires liées à l’âge

La connaissance des mécanismes impliqués dans les manifestations inflammatoires des pathologies du vieillissement en lien avec l’ingestion précoce et/ou chronique de produits de glycation avancés (AGE) alimentaires est encore incomplète. Le projet ExoAGEing propose une série d’approches expérimentales destinées à établir ces liens et à prévenir ces complications

Compréhension et prévention des pathologies liées à l’ingestion précoce d’AGE alimentaires

Les mécanismes biologiques par lesquels une exposition alimentaire précoce ou permanente de l’organisme aux produits de glycation avancés présents dans l’alimentation participe au développement de mécanismes inflammatoires chroniques et de complications liées au vieillissement sont encore mal connus. Les AGE sont produits par réaction chimique entre sucres et protéines alimentaires. L’un des plus abondants est appelé carboxyméthyllysine (CML). <br />Le projet ExoAGEing vise à déterminer par des modèles in vivo et in vitro complémentaires les mécanismes moléculaires à l’origine d’une inflammation chronique induite à bas bruit dans l’organisme par les AGE. Dans le même temps, des substances capables d’interférer biologiquement, et donc d’inhiber l’action délétère de ces produits, seront synthétisées et testées dans des modèles expérimentaux appropriés.

La démarche suivie dans ce projet comprendra différentes approches complémentaires. D’une part, une approche in vivo, dans laquelle des souris recevant précocement après la naissance et/ou tout au long de la vie une alimentation enrichie en AGE, sera mise en place. Deux lignées de souris, de phénotype sauvage ou invalidées pour le récepteur RAGE (récepteur impliqué dans la toxicité des AGE), seront utilisées. Des antagonistes potentiels de l’action de ces AGE alimentaires sur RAGE seront synthétisés et testés, d’abord dans des modèles de cultures cellulaires in vitro, puis dans un modèle classique de vieillissement, le ver C. elegans. Les substances les plus actives seront ensuite testées dans une évaluation pré-clinique chez la souris. Ces expérimentations permettront de préciser la responsabilité des AGE alimentaires dans le développement de pathologies et de développer des pistes d’inhibition de ces actions à visée thérapeutique.

La première partie de ce projet a consisté en la production de sérum albumine bovine (BSA) glyquée par incubation avec le glyoxal. La mise au point de ce protocole expérimental original a permis la production d’albumine riche en CML adaptée au cahier des charges et répondant aux objectifs prévus pour l’alimentation animale.
La multiplication des lignées de souris sauvages et invalidées pour le récepteur RAGE est en cours. L’exposition aux AGE alimentaires a débuté, de même que la collecte des organes, pour analyse ultérieure des dépôts d’AGE et des marqueurs biologiques d’inflammation. Des inhibiteurs de RAGE ont été synthétisés et sont en cours de tests par des méthodes in vitro avant la poursuite des expérimentations animales.

La perspective du projet est de comprendre par quels mécanismes biologiques l’exposition précoce ou tout au long de la vie aux AGE alimentaires favoriserait l’inflammation chronique et les pathologies induites au cours du vieillissement. L’originalité de cette étude sera de mettre en évidence des mécanismes à l’origine des effets délétères des AGE alimentaires et de tester des antagonistes capables de bloquer la réponse cellulaire provoquée par ceux-ci.
A terme, le but est de développer des médicaments luttant contre l’inflammation chronique à bas bruit impliquée dans le vieillissement («Inflamm’aging»).

en cours

Advanced Glycation End-products (AGEs), notably carboxymethyl-lysine (CML), are involved in age-related diseases and found at high levels in several processed foods. The exposure to dietary AGES, particularly in critical developmental periods but also throughout life, raises questions about their harmfulness to health, specifically their role in low-grade inflammation, inflammaging and age-related disorders
The aim of this collaborative project is to understand by which biological mechanisms perinatal or lifelong exposure to dietary CML contributes to the induction of chronic, low-grade inflammation and the occurrence of related chronic diseases. The novelty of this study lies in its interdisciplinary examination of the molecular mechanisms underlying the deleterious effects of CML, and its testing of antagonists that block the CML-mediated cellular response via RAGE, the receptor for AGEs.
Our strategy is to use transgenic mice, C elegans and cellular models in order to fully elucidate the mechanisms by which CML acts in vivo (the CML–RAGE axis), and to develop a new anti inflammaging drug.

Project coordinator

Monsieur Philippe Gillery (Matrice Extracellulaire et DYnamique Cellulaire - URCA)

The author of this summary is the project coordinator, who is responsible for the content of this summary. The ANR declines any responsibility as for its contents.

Partner

YNCREA-HEI YNCREA HAUTS-DE-France (HEI)
LIRIC - U995 LILLE INFLAMMATION RESEARCH INTERNATIONAL CENTER (LIRIC)
UniLaSalle INSTITUT POLYTECHNIQUE UNILASALLE
MEDyC - URCA Matrice Extracellulaire et DYnamique Cellulaire - URCA

Help of the ANR 557,933 euros
Beginning and duration of the scientific project: November 2019 - 48 Months

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