Dynamique de la REsistance aux Antibiotiques dans le Microbiote intestinal humain: combinaison d'une cohorte informée sur nutrition à des études quantitatives sur un modèle in vitro d'intestin

Notre projet vise à étudier la relation entre le régime alimentaire, la composition du microbiote et la propagation de la résistance aux antibiotiques chez l’homme. Il fait écho à l’observation, rapportée dans plusieurs études, d’une très grande variabilité dans la réponse aux traitements antibiotiques. Nous proposons d’examiner si le microbiote lui-même pourrait être à l’origine de cette variation.

Pour ce faire, nous avons échantillonné les selles de 103 individus caractérisés par leur régime alimentaire, notamment leur consommation en fibres. L’analyse de leur microbiote a révélé une forte hétérogénéité, qui ne semble pas être directement corrélée à leur consommation moyenne de fibres. Toutefois, des analyses plus fines de la composition intraspécifique de ces échantillons suggèrent l’existence d’une signature liée au régime alimentaire, qui reste à confirmer.

En inoculant 16 de ces microbiotes dans un système permettant de simuler in vitro le tube digestif humain, nous avons appliqué des traitements antibiotiques impliquant des β-lactamines. La mesure de l’impact de ces traitements a révélé une forte hétérogénéité de réponse : certains microbiotes étant fortement affectés, d’autres très peu. L’utilisation d’inhibiteurs de β-lactamases, ainsi que le dosage métabolique de la dégradation des β-lactamines, ont permis de montrer qu’une grande partie de cette hétérogénéité était due à la dégradation de l’antibiotique par le microbiote, notamment via des β-lactamases encore peu caractérisées.

Ces résultats valident notre hypothèse de départ et mettent en évidence la rapidité des processus biochimiques et écologiques en jeu. Le développement d’un système permettant l’ajout de souches génétiquement modifiées d’Escherichia coli dans nos fermenteurs in vitro nous a, en outre, permis de mieux déterminer les souches capables d’envahir ces microbiotes.