Séquençage du génome entier et intelligence artificielle pour caratériser et diagnostiquer la résistance aux antibiotiques et la capacité d'échapper au traitement

La détermination in vitro de la résistance d’une bactérie à un antibiotique est essentielle pour optimiser le traitement d’une infection. Le séquençage de son génome est une alternative prometteuse en diagnostic clinique. Nos objectifs sont, pour trois espèces pathogènes majeures, Escherichia coli (Ec), Klebsiella pneumoniae (Kp) et Pseudomonas aeruginosa (Pa), (i) d’établir des stratégies innovantes combinant intelligence artificielle et connaissance approfondie des mécanismes de résistance pour prédire la résistance aux antibiotiques, (ii) de caractériser de nouveaux mécanismes de résistance et (iii) d’établir une preuve de concept de l’utilisation du séquençage génomique en pratique médicale.

Nous avons établi les collections d’apprentissage pour les trois espèces (529 Ec et 515 Kp pour 47 antibiotiques ; et 1132 Pa pour 24 antibiotiques). Nous avons développé une procédure pour enrichir nos données avec des collections publiques qui a permis d’ajouter 1019 génomes de Pa. Plusieurs modèles explicables de machine learning ont été développés pour la prédiction de la susceptibilité des souches Pa en utilisant différents types d’encodage des données génomiques (k-mers ou n-grams).

Pour Pa, le mécanisme principal de résistance aux ß-lactamines est la surproduction de la ß-lactamase endogène AmpC. Afin de guider les méthodes IA de prédiction du phénotype nous avons identifié les souches surproductrices et les mutations qui en sont responsable. Nous avons appliqué notre méthode automatisée d’étude de l’activité bactéricide à 73 souches de Pa, 21 souches d’Ec et 30 souches de Kp. Pour tester la contribution de gènes spécifiques, nous avons mis au point une méthode de re-sensibilisation en utilisant la protéine Cas9 défective pour son activité nucléase, et l’avons appliquée aux gènes de ß-lactamase de type CTX-M. Nous avons mené les démarches réglementaires pour l’analyses de souches de patients, réfractaires au traitement antibiotique pour la preuve de concept.