Multiparametric Strategies against Antibiotic Resistance in Tuberculosis

Le consortium Mustart est à la pointe de la recherche sur la tuberculose (TB) en France, dédié au développement de nouvelles antibiothérapies ciblant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dans ses divers états physiologiques et métaboliques. Il s’attaque aux défis posés par la tolérance et la résistance aux antibiotiques, responsables de traitements longs, d’effets secondaires, d’une faible adhérence et de l’émergence de souches multirésistantes. L’objectif principal est de découvrir des molécules expérimentales pour élaborer des thérapies « pharmaco-complémentaires », capables de cibler efficacement les différents états de Mtb. Le consortium possède une expertise couvrant l’ensemble de la chaîne du développement d’antibiotiques innovants, jusqu’à leur application clinique. Cela comprend une connaissance approfondie de la virulence et de la physiologie de Mtb, la conception de composés ciblant les états physiologiques réfractaires, la mise en œuvre de criblages TB spécifiques (in vitro et in cellulo), la gestion d’une chimiothèque de plus de 70 000 composés appuyée par une chimie médicinale de pointe, ainsi que le développement de modèles animaux pour des études PK/PD. Mustart bénéficie aussi d’une solide expertise clinique en traitement de la TB multirésistante. Le consortium mène actuellement une série d’expériences dans des conditions mimant l’interaction hôte-pathogène. Il coordonne dix programmes collaboratifs visant la dormance, la persistance, l’adaptation métabolique de Mtb, et le contournement des interférences médicamenteuses. Des avancées notables ont été faites dans le développement de boosters de médicaments existants et de nouvelles chimiothèques pour élargir l’espace chimique. Des concepts innovants, comme le ciblage des systèmes toxines-antitoxines (TA), la mannosylation des protéines ou la réactivation des bacilles dormants, ont rencontré des obstacles techniques, mais des alternatives viables sont en cours d’élaboration. Ces recherches fournissent également une compréhension fondamentale des systèmes TA et des mécanismes de persistance, susceptibles d’ouvrir la voie à des traitements révolutionnaires. À ce jour, Mustart a publié 14 articles, et d'autres sont attendus en 2025.