Multiparametric Strategies against Antibiotic Resistance in Tuberculosis

Le consortium Mustart représente une rupture dans l'approche thérapeutique de la tuberculose, en développant des agents antimycobactériens de nouvelle génération spécifiquement conçus pour cibler Mycobacterium tuberculosis dans l'ensemble de ses populations phénotypiquement hétérogènes et de ses états physiologiques métaboliquement distincts. Cette initiative stratégique répond directement aux défis fondamentaux posés par les mécanismes de tolérance intrinsèque aux antibiotiques et les déterminants de résistance acquise de Mtb, qui imposent des traitements prolongés favorisant la non-observance, les effets indésirables et l'émergence inexorable de souches multirésistantes (MDR) et ultrarésistantes (XDR). Le consortium déploie une stratégie multi-axes visant des cibles antimycobactériennes nouvelles dans des niches bactériennes variées.

En sa quatrième année, Mustart fait progresser 13 projets au sein de 9 institutions, structurés autour de quatre axes scientifiques. Sur le front de la découverte de cibles, l'inhibiteur BVL3572S a été entièrement caractérisé comme perturbateur de deux enzymes bactériennes essentielles; la protéine O-mannosyltransférase MtPMT a fait l'objet d'une élucidation structurale; et les programmes ciblant l'enzyme respiratoire Ndh-2 et la pompe à efflux MmpL5 progressent vers l'évaluation préclinique. Sur le front de la persistance, un nouveau modèle expérimental a permis l'identification de 45 composés capables de réactiver des bacilles dormants, s'attaquant à un obstacle majeur à la guérison de la tuberculose. Concernant les systèmes toxine-antitoxine, des études mécanistiques ont caractérisé de nouvelles toxines bloquant la traduction bactérienne, ouvrant de nouvelles pistes thérapeutiques. Sur le plan translationnel, l'Alpibectir fait désormais l'objet d'un essai clinique de phase 2b en cours de recrutement en Afrique et en Asie du Sud-Est, illustrant concrètement le passage de la recherche académique française à la clinique. Plusieurs autres composés entrent en évaluation in vivo. Tout au long de ces projets, le consortium a continué à attirer des financements complémentaires de l'ANR, de l'ANRS-MIE et de partenaires industriels dont GSK et BioVersys, amplifiant son impact sur l'ensemble du pipeline, de la découverte moléculaire jusqu'à la mise en œuvre clinique.