Multiparametric Strategies against Antibiotic Resistance in Tuberculosis

Le Consortium Mustart est à la pointe de la recherche sur la tuberculose (TB) en France, dédié au développement de nouveaux antibiotiques ciblant Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dans ses divers états physiologiques et métaboliques. Cette initiative aborde les défis posés par la tolérance et la résistance de Mtb aux antibiotiques, qui nécessitent des traitements prolongés, entraînant des effets secondaires, une faible adhérence et l'émergence de souches multirésistantes. L'objectif principal de Mustart est de découvrir et développer des molécules expérimentales pour créer des thérapies "pharmaco-complémentaires" ciblant efficacement les divers états métaboliques et physiologiques de M. tuberculosis. Le consortium Mustart possède une expertise couvrant une grande partie du spectre du développement d'antibiothérapies innovantes, jusqu'à leur application clinique. Cela inclut une compréhension approfondie de la virulence et de la physiologie de la TB, le développement de stratégies et de composés ciblant les états physiologiques récalcitrants de Mtb, la maîtrise des criblages à haut débit spécifiques à la TB (in vitro et in cellulo), la gestion de vastes bibliothèques de composés (plus de 70 000 composés) avec un support en chimie médicinale, le développement de modèles animaux pour des études PK/PD et une expertise clinique dans les traitements de la MDR-TB.

Le consortium est actuellement engagé dans une série d'expériences pour identifier et évaluer des composés dans des conditions reflétant les interactions hôte-pathogène. À ce jour, Mustart coordonne dix programmes collaboratifs ciblant la dormance et la persistance, l'adaptation de Mtb aux sources de carbone et le développement de stratégies pour contrer les interférences médicamenteuses. Des grandes avancées sont également réalisées dans le développement de booster des médicaments existants et nouveaux, et de nouvelles chimiothèques sont en cours de constitution pour étendre l'espace chimique dans la recherche de nouveaux composés anti-TB.

Des concepts novateurs, tels que le ciblage des systèmes Toxines-Antitoxines (TA), la mannosylation des protéines et la réactivation des bactéries dormantes, rencontrent quelques difficultés techniques, mais nos équipes trouvent des alternatives viables. Ces études fournissent également une compréhension fondamentale approfondie des systèmes TA et des mécanismes de persistance, qui pourrait ouvrir la voie à des molécules anti-TB révolutionnaires.