New diagnostic and therapeutic solutions to cotrol bleeding complications during the use of mechanical circulatory support devices

Le développement d'un "bio-stéthoscope quantitatif" basé sur l'analyse de la dégradation du facteur Willebrand (VWF) au lit du malade est bien avancé. Le dispositif « point of care » ou POC est disponible en tant que prototype. L’analyse repose sur un test utilisant deux nanocorps (anticorps de camélidé ou nanobody) pour quantifier la dégradation du VWF. Ces nanocorps ont été utilisés dans un test ELISA pour analyser un grand nombre d'échantillons provenant de patients atteints de différents types de maladie de Willebrand, ainsi que de patients souffrant d'une sténose aortique sévère ou de patients recevant une ECMO (extra corporeal membrane oxygenation). L'analyse des données a démontré qu’il était possible de détecter la dégradation du VWF, qui était plus prononcée (comme prévu) chez les patients atteints de maladie de Willebrand de type 2A. Le POC basé sur l’utilisation de ces nanocorps a ensuite été évalué prospectivement chez des patients atteints d’une sténose aortique sévère ou avec assistance circulatoire dont ECMO au CHU de Lille et à la Pitié Salpêtrière. 

Afin de développer un nouveau traitement ciblé pour protéger le VWF de sa dégradation un anticorps chimérique humanisé a été développé. Cet anticorps reconnait spécifiquement le domaine D4 du VWF avec une cinétique de fixation équivalente à l’anticorps murin à partir duquel il a été humanisé. L'anticorps humanisé candidat principal humanisé a été sélectionné, produit et caractérisé. Le modèle préclinique évaluant son efficacité à inhiber la dégradation du VWF est réalisé chez le cochon. Les résultats préliminaires montrent que la dégradation du VWF induite par l’assistance circulatoire chez le cochon est inhibée par l’anticorps.

Chez l’homme, la cohorte LIRE-bleed, incluant des patients avec ECMO, a été utilisée pour développer un score de risque de saignement permettant de définir la population qui pourrait bénéficier du traitement par cet anticorps. La cohorte prospective WITECMO a permis d’inclure 320 patients afin de répliquer ce score. Nous intègrerons également la quantification du VWF au score développé précédemment pour prédire le saignement. L’ensemble a pour but de définir un score multimodal de saignement au cours de l’ECMO incluant une quantification du VWF au lit du malade, afin d’identifier les patients qui bénéficieront de l’anticorps thérapeutique.