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Role de la sénescence du tissu adipeux dans les co-morbidités des pathologies métaboliques

CARMMA

Mots-clés : Cardiomyopathie, Sarcopénie, Obésité, maladie métabolique, Diabetes mellitus

Résumé

1) CARMMA repose sur l’hypothèse que les comorbidités de l’obésité au premier rang desquelles la cardiomyopathie métabolique, sont associées à une sénescence prématurée du tissu adipeux (TA). Depuis le début du projet nous avons confirmé dans des modèles murins d’obésité et dans des échantillons humains de TA que l’obésité est associée à une sénescence du TA en parallèle d’un remodelage pathologique du TA avec fibrose et infiltrat inflammatoire. Nous avons mis en évidence un raccourcissement des télomères, marqueur de vieillissement, dans une population de sujets obèses et de patients diabétiques. Chez les diabétiques en l’absence de comorbidités, le raccourcissement des télomères était associé à un taux de dysfonction cardiaque plus important et à une fibrose hépatique

 

Nous avons démontré que des souris soumises à un régime riche en graisse étaient protégées de la sénescence du TA ainsi que d’une dysfonction myocardique par l’exercice physique. Ces données supportent la preuve de concept que la suppression de la sénescence du TA peut retarder le développement des comorbidités de l’obésité (modèles murins).

 

2) L’objectif principal de CARMMA est de définir les mécanismes par lesquels la sénescence du TA contribue à l’initiation et à la progression des comorbidités que sont la cardiomyopathie métabolique et la sarcopénie. Nous avons démontré la contribution de la sénescence du TA à la pathophysiologie de la cardiomyopathie métabolique dans le contexte de l’obésité en utilisant des modèles de souris protégées contre la sénescence et soumises à un régime riche en graisse. Nous avons identifié un médiateur important dans la sénescence du TA et de la dysfonction cardiaque qui nous a conduits à déposer un brevet avec une équipe de chimistes japonais (Université d’Osaka). Enfin notre consortium a identifié un facteur sécrété par le TA qui interagit avec la matrice collagène et régule la myogenèse.

 

3) Afin de comprendre les mécanismes cellulaires responsables de sénescence du TA, nous avons exploré la fonction mitochondriale du TA (Seahorse). Nous avons démontré le rôle initiateur d’une surproduction d’ATP mitochondrial dans la genèse de la sénescence cellulaire du TA.

 

4) Nous avons démontré l’effet bénéfique sur la sénescence du TA de molécules libérant du monoxyde de carbone (CORMs) et de la metformine.

 

5) Nous avons identifié la voie des kynurénines comme une cible d’intérêt sur la sénescence du TA et la dysfonction cardiaque (3 brevets en projet)

 

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Informations générales

Acronyme projet : CARMMA
Référence projet : 15-RHUS-0003
Région du projet : Île-de-France
Discipline : 5 - Bio Med
Aide PIA : 9 000 000 €
Début projet : novembre 2015
Fin projet : octobre 2021

Coordination du projet : Genevieve DERUMEAUX
Email : genevieve.derumeaux@inserm.fr

Consortium du projet

Partenaire(s) : FCS Ican, AP-HP, Université de Paris XII (Val de Marne - Paris Est Créteil), THALES SIX GTS, Echosens, Institut Mines Télécom, METABRAIN RESEARCH, OPALE, MITOLOGICS, FUJIFILM VisualSonics, MSDAVENIR

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