Auto-immunité dans le syndrome néphrotique idiopathique: un changement de paradigme pour le diagnostic et la pronostication – NEPHROSIN

Le syndrome néphrotique primaire (pNS) est une maladie rénale rare caractérisée par une protéinurie massive avec hypoalbuminémie dont la physiopathologie est mal comprise. La découverte récente d'anticorps anti-néphrine circulants corrélés à l'activité de la maladie, suggère que le pNS est en fait une maladie autoimmune rénale, provoqué par des auto-anticorps ciblant les protéines podocytaires.
Le but de notre étude est de démontrer la présence d'auto-anticorps contre la néphrine et d'autres antigènes podocytaires, de comprendre la physiopathologie et d'évaluer l'utilité clinique de ces auto-anticorps comme biomarqueurs diagnostiques et pronostiques.
A partir des données cliniques et biologiques de cohortes bien phénotypées de patients pédiatriques et adultes atteints de pNS, nous évaluerons la prévalence des anticorps anti-néphrine et corrélerons leur titre avec l'activité de la maladie, son évolution et la réponse aux traitements, de même qu'avec le risque de rechute après transplantation. Afin de mieux comprendre la physiopathologie, nous proposons 1) d’identifier les épitopes de la néphrine impliqués en testant la réactivité des anticorps des patients contre des mutants présentant des délétions de divers domaines de la néphrine et rechercher des variants introniques associées pouvant entraîner une immunogénicité accrue, 2) d’établir des modèles expérimentaux (animaux et glomérule sur puce) répliquant la maladie humaine, et utiliser ces modèles pour étudier l’effet de la liaison des anticorps, 3) identifier les auto-anticorps ciblant d'autres antigènes podocytaires par WB de protéines candidates ou extraites de glomérules humains microdisséqués, suivi d'une analyse par spectrométrie de masse des bandes réactives avec le sérum des patients 4) de corréler le niveau d'anticorps et la présence de lymphocytes B mémoires antigène-spécifiques avec l’activité clinique, et d’évaluer leur capacité à stratifier le risque de rechute dans 2 cohortes prospectives d'enfants et d'adultes atteints de pNS. Nous développerons ainsi de nouveaux tests de diagnostic et pronostic capables de doser les anticorps anti-néphrine et contre les autres antigènes caractéristiques du pNS.
Ce projet a pour ambition de mieux comprendre les mécanismes associés à la physiopathologie du pNS, de fournir de nouveaux tests de diagnostic et pronostic de la maladie permettant une meilleure prise en charge des patients, et d’ouvrir la voie à de futurs essais cliniques portant sur des stratégies de diagnostic non invasives et sur la personnalisation de la prise en charge thérapeutique.