Traitement thermique, mécanique et électrique à base de nanoparticules améliorant la thérapie des tumeurs desmoplastiques profondes – JoulMECT

La survie à 5 ans des patients atteints du cancer du pancréas a peu évolué au cours des dernières années indiquant que les approches thérapeutiques actuelles peuvent être inefficaces. Les mauvais prognostiques thérapeutiques sont principalement dus à l'impénétrabilité du stroma tumoral constitué d’une matrice extracellulaire dense, riche en collagène, qui empêche la pénétration des médicaments. La résection et l'ablation physique sont donc utilisées pour éliminer ces tumeurs, mais leur mise en œuvre est impossible lorsque les tumeurs se trouvent à proximité de structures vitales comme des vaisseaux sanguins.
Par conséquent, des techniques ablatives plus douces, idéalement impliquant l’apoptose, doivent être utilisées et associées à une chimiothérapie. L'une de ces techniques est l'électroporation qui consiste en l'application locale d'impulsions électriques pour déstabiliser les membranes des cellules cancéreuses et faire pénétrer les molécules anticancéreuses. Cette approche est utilisée en clinique humaine sous le nom d’électrochimiothérapie. Bien que cette technique soit facilement applicable aux tumeurs cutanées et sous-cutanées, l'approche est complexe pour les tumeurs profondes, car les électrodes peuvent difficilement être correctement positionnées, en raison des barrières anatomiques. Cela se traduit par un champ électrique hétérogène autour de la tumeur, qui peut avoir comme conséquence une ablation partielle ou incomplète de la tumeur et mener ainsi à une rechute du cancer. En outre, due à la matrice extracellulaire abondante, malgré le fait que les cellules soient perméabilisées, les barrières stromales locales dans ces tumeurs empêchent la diffusion de la chimiothérapie dans le cœur de la tumeur.
Certaines nanoparticules inorganiques, comme par exemple les nanoparticules d’or ou les nanoparticules d’oxide de fer, peuvent former des suspensions injectables dans la tumeur. Combinées au champ électrique pulsé, ces nanoparticules pourraient avoir localement une action physique multiple et servir comme 1) agents thermiques, 2) agents mécaniques et 3) agents électriques, améliorant la délivrance des agents thérapeutiques.
Ainsi, le but de ce projet est de développer une approche novatrice combinant l'utilisation de nanoparticules inorganiques conductrices à base d’or et semi-conductrices à base d’oxide de fer, et d'impulsions électriques, pour améliorer le traitement des tumeurs desmoplasiques profondes. Grace à cette combinaison, après administration locale de nanoparticules et application du champ électrique pulsé, les nanoparticules vont : i) chauffer localement en raison de l'effet Joule - cet effet thermique déstructurera les fibres de collagène, adjacentes aux nanoparticules, ce qui atténuera la desmoplasie ; ii) osciller en raison de l'alignement des charges avec le champ électrique et/ou migrer grâce à la force électrophorétique améliorant la diffusion des médicaments et, iii) amplifier localement le champ électrique externe grâce à l’ « effet pointe » améliorant l'électroporation des tumeurs et la délivrance des médicaments.
Les stratégies proposées seront testées et optimisées in vitro (modèles cellulaires 2D et 3D, incluant des modèles riches en matrice extracellulaire auto-secrétée) et in vivo dans des modèles murins de tumeurs desmoplastiques, y compris orthotopiques du foie et pancréas, où les effets structuraux et fonctionnels seront étudiés (viabilité, croissance, intégrité membranaire, génération des espèces réactives de l'oxygène, expression de protéines, toxicité ; altération morphologique du collagène, effet sur la dureté du tissu).
Une fois maîtrisée, cette approche originale pourra représenter une avancée majeure, permettant d’améliorer le traitement des tumeurs desmoplastiques profondes, qui ne peuvent pas être traitées actuellement.