T-ERC_STG - Tremplin-ERC Starting

Ciblage thérapeutique de la macropinocytose pour une médecine de précision dans le glioblastome – TargMacropin

Résumé de soumission

Les tumeurs doivent survivre aux stress microenvironnementaux, tels que la privation en nutriment, les faibles niveaux d’oxygène et les traitements anticancéreux. Ainsi, les cellules tumorales développent des mécanismes d’adaptation, telle que la macropinocytose qui est associée à la survie des cellules tumorales. Nos travaux précédents ont identifié le complexe formé par la Galectin-3 (Gal-3), KRAS et l’intégrine avß3 comme étant déterminant dans le processus d’endocytose qu’est la macropinocytose. Ceci permet ainsi aux cellules tumorales d’absorber de grandes quantités de nutriments présent dans leur microenvironnement. Dans les cellules de glioblastome (GBM), qui ne présente pas de mutations pour le gène KRAS, nous avons découvert de façon intéressante le même phénomène d’induction de la macropinocytose, qui a été associé au sous-type mésenchymateux de GBM. En effet, ma récente étude a remis en question ce paradigme de l’essentialité des oncogènes, tel que KRAS, pour une activité dérégulée de la macropinocytose dans les cellules cancéreuses. Bien que le sous-type mésenchymateux soit associé à une altération de plusieurs gènes, nous avons montré que la macropinocytose est défini par une signature moléculaire plutôt que la mutation d’un seul gène. Dans ce contexte, nous avons également constaté que Gal-3 est impliqué dans l’induction de macropinocytose dans les cellules mésenchymateuses GBM. Mes résultats démontrent que l’induction de la macropinocytose n’est pas limitée aux tumeurs présentant des mutations oncogèniques spécifiques, mais peut potentiellement être un processus de récupération universel utilisé par les cellules tumorales pour survivre au stress environnemental.
L’objectif de cette application est de définir les mécanismes moléculaires menant à une dépendance des cellules cancéreuses à la macropinocytose, dans le but d’identifier des cibles thérapeutiques. Pour atteindre ces objectifs, cette étude utilisera une approche combinant la microdissection de macropinosomes par capture laser suivie par l’identification des protéines par spectrométrie de masse. En parallèle, l’immunoprécipitation (IP) de la Gal-3 par spectrométrie de masse par chromatographie liquide (LC-MS) permettra d’identifier les partenaires de la Gal-3, pour lesquels une contribution à la macropinocytose aura été préalablement identifiée. De plus, en caractérisant le métabolome des cellules tumorales, nous comprendrons également comment la privation en nutriments et en oxygène, le stress oxydatif et/ou les traitements médicamenteux, in vitro, et le statut nutritionnel intratumoral local, in vivo, pourraient réguler la macropinocytose. Enfin, ce projet vise à établir un profilage moléculaire permettant de prédire la sensibilité d’une tumeur aux inhibiteurs de la macropinocytose ou à tout autre inhibiteur susceptible de perturber ce processus. Par conséquent, nous déterminerons si le ciblage des gènes/protéines/voies identifiés a un impact sur la croissance tumorale et le microenvironnement tumoral in vivo.
Cette application mettra en évidence les aspects fondamentaux en matière d’activité/de régulation de la macropinocytose et identifiera les candidats potentiels pouvant être utilisés pour des approches thérapeutiques. Pour ce faire, nous utiliserons non seulement différentes lignées de cellules souches dérivées de patients in vitro 2D/3D, mais aussi des cellules souches pluripotentes humaines pour générer des organoïdes neuro-vasculaires en 3D. En collaboration avec différents groupes académiques et les centres universitaires, nous évaluerons 1) l’activité de la macropinocytose de plusieurs types cellulaires, 2) l’impact de diverses formes de stress sur la macropinocytose, 3) les profils métaboliques des cellules cancéreuses dépendantes par rapport aux cellules cancéreuses non dépendantes, 4) les meilleurs candidats et les principaux moteurs de la macropinocytose et 5) le profil transcriptomique et protéomique des cellules cancéreuses.

Coordination du projet

Erika Cosset (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CRCL Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

Aide de l'ANR 28 250 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2022 - 24 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter