Programmation développementale de la niche neurogénique hippocampique par le stress prenatal et implications physiopathologiques – PROGNICHE

Le stress maternel pendant la grossesse, également appelé stress prénatal (SP), est associé à un risque accru, pour la progéniture, de développer des problèmes de santé mentale. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ce risque ne sont pas entièrement élucidés. Les données actuelles suggèrent toutefois que le SP modifie le développement des circuits neuronaux impliqués dans la modulation du stress et des comportements émotionnels, les rendant ainsi plus vulnérables aux agressions ultérieures. Le gyrus denté de la formation hippocampique joue un rôle fondamental dans la régulation des processus d'apprentissage et dans la modulation des états anxieux, fonctions qui sont affectées dans les troubles comportementaux liés au SP. Contrairement à la plupart des autres structures cérébrales, le gyrus denté adulte offre un environnement de signalisation unique qui permet la genèse de ses neurones principaux, les neurones granulaires (DGN), durant toute la vie. Par conséquent, le gyrus denté est composé non seulement de DGN générés pendant la période embryonnaire et postnatale précoce, mais aussi de DGN nés à l'âge adulte. Il est important de noter que l'équilibre fonctionnel entre les neurones nés au cours du développement et ceux nés à l'âge adulte est crucial pour le traitement de l'information dans le gyrus denté. Dans ce projet hautement collaboratif, nous étudierons dans un modèle de rongeur l'hypothèse selon laquelle le PS perturbe à la fois la maturation des DGN nés au cours du développement et l'environnement de signalisation unique nécessaire à la genèse de DGN dans le cerveau adulte, perturbant ainsi l'équilibre fonctionnel entre ces populations neuronales et entraînant des troubles du comportement rappelant les troubles de santé mentale observés chez l’homme. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons une combinaison d'approches moléculaires, génétiques, anatomiques, optogénétiques et comportementales chez la souris pour i) analyser l'impact relatif du SP sur les neurones granulaires du gyrus (DGN) nés au cours du développement et ceux nés à l'âge adulte, au niveau morphologique, fonctionnel et comportemental, ii) déchiffrer la dynamique moléculaire à l'origine du développement postnatal aberrant de l'environnement de signalisation spécifique du gyrus denté adulte, et iii) tester l’hypothèse selon laquelle une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/?-caténine, un régulateur essentiel du développement du DG et une voie de signalisation critique dans la niche neurogénique du gyrus denté adulte, pourrait médier les effets à long terme du SP sur la neurogenèse adulte et la vulnérabilité aux troubles comportementaux. Nous pensons que les résultats de ce projet permettront d'approfondir considérablement notre compréhension des mécanismes physiopathologiques par lesquels des événements délétères survenant au cours de périodes critiques du développement cérébral entraînent une vulnérabilité aux maladies psychiatriques.